Estudio clínico para investigar la seguridad y eficacia de H3B-6527 en pacientes con cáncer hepático avanzado.

Fecha: 2017-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-001915-19.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio clínico para investigar la seguridad y eficacia de H3B-6527 en pacientes con cáncer hepático avanzado.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio multicéntrico, abierto, en fase I, para evaluar la seguridad, farmacocinética y farmacodinámica del H3B-6527 en sujetos con carcinoma hepatocelular avanzado.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer Hepático.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma Hepatocelular Avanzado.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Edad >= 18 años.
2. ECOG <= 1.
3. Los sujetos deben tener un diagnóstico de CHC con los criterios siguientes:
- Confirmado mediante los documentos histopatológicos disponibles o la biopsia actual
- Avanzado, irresecable, o recurrente
- En progresión desde último tto antitumoral
- Clasificación A según escala Child- Pugh
- Sin ascitis clínicamente significativa
- No existe tto estándar alternativo
4. Sujetos deben haber recibido previamente tto con sorafenib.
5. Quimioterapia, anticuerpo monoclonal o inmunoterapia anteriores (p. ej.: vacuna contra el tumor, citocina o factor de crecimiento aplicado para controlar el cáncer) deben haberse completado al menos 4 semanas antes de adm fármaco del estudio, y todos los AA deben volver a su nivel basal o resolverse a Grado 0 o 1.
6. Radioterapia definitiva anterior debe haberse completado al menos 3 semanas antes de adm fármaco estudio. Radioterapia focal anterior debe haberse completado al menos 2 semanas antes de adm fármaco del estudio. Lesiones irradiadas deben presentar evidencia de incremento en tamaño según criterio inclusión n.º 7, si se pretenden seguir como lesiones diana. El tto radiofarmacéutico (estroncio, samario, itrio) debe haberse completado en 8 semanas anteriores a administración fármaco del estudio.
7. Tejido tumoral:
a. Parte 1, Aumento dosis: el tejido tumoral (adquisición de selección o tejido almacenado, si se obtiene en 6 meses de primera dosis programada) se solicita, pero no es imprescindible.
b. Parte 2, Ampliación: el tejido tumoral (adquisición de selección) debe estar disponible y habrá acceso a los tumores del sujeto para nuevas biopsias y consentimientos para recoger el tejido tumoral durante tto del estudio
8. Enfermedad medible:
a. Parte 1, Aumento dosis, los sujetos pueden tener una enfermedad medible o no medible, según criterios mRECIST.
b. Parte 2, Ampliacion : Los sujetos deben tener enfermedad medible según los mRECIST con al menos 1 lesión diana mensurable que cumpla los siguientes criterios:
-Lesion hepatica
-- La lesion puede medirse con precision en al menos una dimension como >= 1,0 cm
-- La lesion es adecuada para repetir su medicion
-- La lesion muestra un realce de la fase arterial intratumoral en la TAC o en RM realizadas con contraste.
- Lesion no hepatica
-- La GL se mide al menos en una dimension como >= 1,5 cm en el eje corto, excepto por el GL del sistema porta hepatica, que se mide como >= 2,0 cm en el eje corto.
-- La lesion no ganglionar que mide es >= 1,0 cm en el diametro mayor
Las lesiones anteriormente tratadas con radioterapia o tto locorregional deben mostrar evidencia radiografica de evolucion de enfermedad segun mRECIST, para ser considerada una lesion diana.
9. FEVI > 50 % en la ecocardiografia o MUGA.
10. Una actividad renal adecuada definida como creatinina serica < 1,5x LSN (o aclaramiento de creatinina calculado como >= 50 ml/min segun formula de Cockcroft y Gault).
11. Actividad adecuada de la medula osea:
a. CAN >= 1500/mm3 ( >=1,5x109/l)
b. Numero de trombocitos >=75 000/mm3 ( >=75 x 109/l)
c. Hemoglobina >=9,0 g/dl (puede haberse transfundido)
12. Actividad del higado adecuada:
a. Coagulacion sangre adecuada como indique el INR <=1,5.
b. Bilirrubina total <=1.5 x LSN.
c. ALAT y ASAT <=5 x LSN.
d. Sin evidencia de obstruccion del conducto biliar, salvo obstruccion controlada mediante tto local, o la rama biliar pueda ser descomprimida por stent percutaneo o endoscopico con la subsiguiente disminucion en bilirrubina hasta <= 1.5 x LSN.
13. Mujeres no deben estar en periodo de lactancia o embarazadas durante fase seleccion o inicial. Se requerira evaluacion inicial por separado si prueba de embarazo de seleccion negativa, mas de 72 horas antes de la primera dosis del farmaco.

Véase protocolo para descripción completa de los criterios de inclusión.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Otra neoplasia maligna activa en los 2 años previos, excepto cáncer de piel de células escamosas o basales, cáncer superficial de vejiga o carcinoma in situ de cuello uterino o pecho que haya completado el tratamiento curativo.
2. Evidencia actual de disfunción corneal/queratopatía incluyendo, entre otras, queratopatía bullosa/en banda, abrasión corneal, ulceración/inflamación, o queratoconjuntivitis (confirmada mediante examen oftalmológico). La preexistencia de cataratas no es razón para la exclusión.
3. Los sujetos con metástasis subdurales o cerebrales no son elegibles a menos que hayan completado un tratamiento local y hayan interrumpido la administración de corticosteroides para esta indicación, durante al menos 4 semanas antes del comienzo del tratamiento de este estudio. Cualquier signo (p. ej.: radiológico) o síntoma de metástasis cerebral debe ser estable durante al menos 4 semanas antes del comienzo del tratamiento del estudio.
4. Los sujetos con enfermedades genéticas del hígado que puedan complicar la revisión de los datos de seguridad.
5. Conocimiento de infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
6. Infecciones activas significativas no controladas, excepto hepatitis B o C. Los sujetos con hepatitis B son elegibles, pero deberán estar tomando un antiviral adecuado, si está indicado. Los sujetos con hepatitis C son elegibles, pero no pueden estar con un tratamiento concomitante para la hepatitis C mientras reciben H3B-6527.
7. Cirugía mayor u otro tratamiento locorregional en las 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio o tratamiento con radionúclidos (p. ej.: tratamiento intraarterial con itrio90) en 8 semanas.
8. Incapacidad para tomar medicación oral, o presencia de síndrome de malabsorción u otra afección gastrointestinal no controlada (p. ej.: náuseas, diarrea o vómitos) que pudiera impedir la biodisponibilidad del H3B-6527. Los sujetos con resección gástrica anterior son elegibles.
9. Los sujetos que tomen cualquier fármaco que sea un inductor o inhibidor fuerte de la enzima CYP3A4 al menos 2 semanas antes del comienzo de la administración del fármaco del estudio y durante el transcurso del mismo, a menos que haya una afección potencialmente mortal o emergente que lo requiera.
10. Los sujetos que tomen cualquier fármaco conocido para prolongar el intervalo QTc al menos 2 semanas antes del comienzo de la administración del fármaco del estudio y durante el transcurso del mismo.
11. El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones de acción prolongada que no se pueda interrumpir 3 días antes al inicio del fármaco del estudio y durante el transcurso del mismo.
12. Uso de otros fármacos en investigación en los 28 días o en al menos 5 semividas (el periodo más corto) antes de la administración del fármaco del estudio.
13. El tratamiento previo con una terapia dirigida a FGF19-FGFR4 selectivos y/o con inhibidor de receptor de pan-FGFR selectivo.
14. Uso de cualquier vacuna contra enfermedades infecciosas (p. ej.: gripe, varicela) en las 4 semanas (28 días) de inicio del tratamiento del estudio.
15. Presencia de varices esofágicas o gástricas que requieren tratamiento activo.
16. Una anormalidad clínicamente significativa del ECG, incluyendo un intervalo QTc prolongado de marcado valor basal (p. ej.: una evidencia repetida de un intervalo QTc > 500 ms).
17. Daño cardiovascular significativo: historial de insuficiencia cardíaca congestiva mayor que la Clase II de la Asociación cardíaca de Nueva York (New York Heart Association), hipertensión arterial no controlada, angina inestable, infarto de miocardio, o apoplejía en los 6 meses de la primera dosis del fármaco del estudio; o arritmia cardiaca que requiera de tratamiento médico (incluyendo la administración de anticoagulantes orales).
18. Cualquier otra enfermedad importante, afección o medicación concomitante que, a juicio del investigador, aumente substancialmente el riesgo asociado con la participación del sujeto en el estudio o comprometa la capacidad del sujeto para acabar el estudio con seguridad.
19. Varones que no hayan tenido una vasectomía adecuada (con azoospermia confirmada) o que ellos y sus parejas no cumplan los criterios anteriores (es decir, no estén en edad fértil o que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el periodo del estudio o durante los 90 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio). No se permite la donación de esperma durante el periodo del estudio o durante los 90 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio.
20. Hipersensibilidad al fármaco del estudio o a cualquiera de sus excipientes.
21. Intolerancia o hipersensibilidad a sustancia de contraste de tanto la TAC como la RM, lo pudiera impedir capacidad de obtener imágenes trifásicas del hígado, necesarias para el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES - Aparición de las TLD como una función de la dosis de H3B-6527 para determinar la DMT y la DRF2.

-Seguridad/tolerabilidad: el tipo y la frecuencia de las AA y AAG de acuerdo a los CTCAE, versión 4.03; además de los cambios en los valores clínicos de laboratorio, la medición de las constantes vitales y los parámetros de ECG.

VARIABLES SECUNDARIAS - FC: Los parámetros FC primarios estándar incluyendo, pero no exclusivamente, el área bajo la curva de tiempo/concentración del plasma desde el momento 0 hasta el último punto medible (ABC0-t), la concentración máxima de plasma observado (Cmáx) y el tiempo máximo de concentración de plasma observado (tmáx).
- Actividad antitumoral preliminar: La respuesta será determinada por el investigador usando los criterios mRECIST. Se determinarán los siguientes criterios de valoración.
- La tasa de respuesta objetiva (TRO), definida como la proporción de sujetos que alcanzan una mejor respuesta global de la remisión parcial o completa (remisión parcial [RP] + remisión completa [RC]), desde la fecha de la primera dosis hasta la evolución/recurrencia de la enfermedad.
- La duración de la respuesta (DdR), definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera RC/RP documentada hasta la primera documentación de evolución de la enfermedad confirmada, tal y como determina el investigador, o bien la muerte; lo que ocurra primero.
- La supervivencia sin progresión (SSP), definida como el tiempo desde la fecha de la primera dosis, hasta la primera documentación de evolución de la enfermedad confirmada, tal y como determina el investigador, o bien la muerte (lo que ocurra primero).
- La supervivencia global (SG), definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de la muerte.
- El tiempo de respuesta, definido como el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de la primera RC/RP documentada.

OBJETIVO PRINCIPAL - Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y/o la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) de H3B-6527 en sujetos con carcinoma hepatocelular avanzado (CHC).

- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de H3B-6527 como agente único administrado por vía oral.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar el perfil farmacocinético (FC) de H3B-6527.
- Evaluar el efecto de los alimentos ricos en grasas en la biodisponibilidad del H3B-6527.
- Evaluar la actividad antitumoral preliminar del H3B-6527 en la DRF2 y el programa en sujetos con CHC avanzado con o sin niveles elevados de FCF19, según determine el laboratorio designado por el promotor.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1. Primer ciclo.
2. Seguridad:
-- AA:
Partes 1 y 2: desde consentimiento hasta OTV
Hematología y bioquímica: desde selección hasta OTV( menos parte 2, D-1, dosis única efecto en alimento)
Parámetros coagulación: Selección, Basal, D1 C1, C2 y OTV ( y D-8 dosis única efecto en alimento)
- Orina: selección, D1 C1, C2 y OTV ( y D-8 dosis única efecto en alimento)
-- Parámetros ECG:
ECG continua de 12 horas: Selección, Basal, D -8 y -1 (sólo primeros 12 pacientes de Parte 2 Brazo C), D 1 de cada ciclo tto y OTV
monitorización de Holter/ECG (sólo Parte 1): D -1, C1D1 y C1D8
MUGA o electrocardiogramas : durante fase Pre tratamiento, si indicado clínicamente y en OTV
-- constantes vitales: desde selección a OTV.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN PK: Días -8 y -1(sólo primeros 12 pacientes de Parte 2 Brazo C) C1D1, C1D8, C1D15.
Actividad antitumoral preliminar: según RECIST 1.1, medida por imágenes tumorales: Selección, cada 6 semanas o antes si indicado clinicamente, OTV y visita de seguimiento.

DdR, SSP, SG: monitorizadas durante el estudio.

JUSTIFICACION El estudio H3B6527-G000-101 es el primer estudio en humanos, lo que significa que los pacientes que se incluyan en el estudio serán los primeros humanos en recibir el fármaco. El estudio incluirá pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado.

H3B-6527 es un fármaco que se está desarrollando para el tratamiento del cáncer, incluido el carcinoma hepatocelular avanzado, que es un tipo de cáncer de hígado.

El propósito principal de este estudio consiste en averiguar la dosis máxima tolerable (la dosis más alta sin efectos secundarios importantes) del fármaco del estudio.

También estamos evaluando la seguridad y tolerabilidad (los síntomas y problemas médicos que podría experimentar) del H3B-6527 administrado todos los días en cápsulas que se ingieren por vía oral. Otro de los propósitos del estudio es evaluar si el H3B-6527 detiene el crecimiento del tumor o reduce su tamaño y durante cuánto tiempo perdura el efecto en el tumor.

El estudio se divide en dos partes diferenciadas, la parte 1: aumento escalonado de la dosis y la parte 2: ampliación de la dosis y cohorte del efecto de los alimentos. Los pacientes participarán en la parte 1 o la parte 2, pero no en ambas. La parte en la que participen depende del estado del estudio en el momento en que se le pida su consentimiento.

Se calcula que tomarán el tratamiento durante unos 4 meses como parte del estudio, pero podrían continuar recibiendo H3B-6527 después si el tratamiento es beneficioso para ellos.

Se incluirán aproximadamente 90 pacientes en unos 25 Centros en Norte América, Europa, y Asia Pacifica.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 90.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 07/03/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 01/03/2017. FECHA DICTAMEN 17/02/2017. FECHA INICIO PREVISTA 03/04/2017. FECHA INICIO REAL 03/04/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 13/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Eisai Ltd. DOMICILIO PROMOTOR European Knowledge Centre, Mosquito Way AL10 9SN Hatfield, Hertfordshire. PERSONA DE CONTACTO Eisai Ltd. - Medical information. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Eisai Ltd. PAIS Reino Unido.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 04/04/2017.

CENTRO 2: START Madrid-Fundación Jiménez Díaz

NOMBRE CENTRO START Madrid-Fundación Jiménez Díaz. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA Madrid. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 15. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Clínica Universidad de Navarra.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO H3B-6527. DETALLE Once daily in 21 day cycles until disease progression, unacceptable toxicity, consent withdrawal or study termination. Treatment may continue if there is demonstrated clinical benefit as judged by the investigator after discussion with the sponsor. PRINCIPIOS ACTIVOS Not yet assigned. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.