Un ensayo de fase 2/3 sobre la eficacia y seguridad de la bardoxolona metilo en pacientes con síndrome de Alport.

Fecha: 2018-01. Area: Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-004395-22.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio clínico para evaluar la eficacia y la seguridad de un nuevo fármaco (Bardoxolone methyl) en el tratamiento de sujetos con síndrome de Alport.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Un ensayo de fase 2/3 sobre la eficacia y seguridad de la bardoxolona metilo en pacientes con síndrome de Alport.

INDICACIÓN PÚBLICA El síndrome de Alport es un trastorno genético raro caracterizado por enfermedad renal progresiva y anomalías de las orejas y los ojos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Síndrome de Alport.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes hombres y mujeres 18 ¿ de edad ¿ 60 tras consentimiento del estudio;
2. Diagnosis del síndrome de Alport por prueba genética (mutación documentada en un gene asociado al síndrome de Alport, incluyendo COL4A3, COL4A4, o COL4A5) o valoración histológica utilizando nicroscopio electrónico;
3. Exploración eGFR (promedio de valores eGFR en Exploración A y Exploración B) ¿ 30 y ¿ 90 mL/min/1.73 m2. Los dos valores eGFR recogidos en las visitas de exploración A y exploración B utilizadas para determinar la adecuación deben tener una diferencia en porcentaje ¿ 25%;
4. Ratio de albúmina a creatinina (Albumin to Creatinine Ratio o ACR) ¿ 3500 mg/en la vista de Exploración B;
5. Reciben un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina (Angiotensin-Converting Enzyme o ACE) y/o un bloqueador de receptor II de angiotensina (Angiotensin II Receptor Blocker o ARB), a la máxima dosis diaria tolerada etiquetada (MTLDD), según se define en la sección 9.1.7 durante 6 semanas como mínimo antes de la visita Exploración A. La dosificación del inhibidor ACE y/o ARB debe mantenerse igual durante todo el estudio (no cambiar la dosis ni la medicación) y cualquier cambio potencial deberá consultarse con el monitor médico. Los pacientes que no tomen un inhibidor ACE y/o ARB por contraindicación médica pueden ser idóneos si han dejado el tratamiento 8 semanas antes como mínimo de la visita Exploración A (La participación de estos pacientes deberá comentarse con el monitor médico antes de su inclusión);
6. Adecuada reserva de medula ósea y función orgánica en la vista Exploración A, tal como se indica a continuación:
a. Hematológica: Recuento absoluto de neutrófilos > 1.5 x 109/L, plaquetas > 100 x 109/L, hemoglobina (Hgb) ¿ 9 g/dL;
b. Hepática: Bilirrubina total (TBL) ¿ 1,5X el límite superior normal (Upper Limit of Normal o ULN), alanina aminotransferasa (Alanine aminotransferase o ALT) y aspartato aminotransferasa (aspartate aminotransferase o AST) ¿ 1,5X ULN;
7. Capaz de tragar cápsulas;
8. Dispuesto y capaz de cumplir las visitas programadas, plan de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio;
9. Prueba de un documento de consentimiento informado datado y firmado personalmente indicando que el paciente ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio antes del inicio de cualquier procedimiento exigido en el protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Exposición previa al bardoxolona metilo;
2. Hemodiálisis crónica actual o terapia para diálisis peritoneal;
3. Receptor de trasplante renal;
4. Nivel péptido natriurético tipo B (B-type Natriuretic Peptide o BNP) > 200 pg/mL en visita Exploración A;
5. Diabetes no controlada (HbA1c > 11,0%) en visita Exploración A;
6. Diálisis aguda o lesión aguda de riñón en un plazo de 12 semanas antes de la visita Exploración A o durante la Exploración;
7. Seroalbúmina < 3 g/dL en visita Exploración A;
8. Historia de lesión izquierda del corazón significativa clínicamente y/o enfermedad cardiaca significativa clínicamente, incluyendo pero no estando limitado a lo siguiente:
a. Enfermedad valvular adquirida o congénita significativa clínicamente.
b. Fracción de eyección ventricular izquierda < 40% (basada en ecocardiograma realizado en visita Exploración A o en un plazo de 6 meses antes del Día 1);
c. Constricción pericardial (basada en ecocardiograma realizado en visita Exploración A o en un plazo de 6 meses antes del Día 1);
d. Cardiomiopatía congestiva o restrictiva (basada en ecocardiograma realizado en visita Exploración A o en un plazo de 6 meses antes del Día 1);
e. Enfermedad coronaria sintomática (antes de infarto de miocardio agudo, intervención coronaria percutánea, cirugía de baipás coronario, o angina);
f. Historial de hospitalización por fallo cardiaco;
g. Insuficiencia cardiaca, definida por la Asociación Cardiaca de Nueva York como de Clase > 2;
h. Historial de fibrilación auricular;
i. Historial de arritmias inestables;
9. Hipertensión sistémica no controlada comprobada en tensión sanguínea (blood pressure o BP) sistólica sentado > 160 mm Hg o BP diastólica sentado > 100 mm Hg en visita Exploración A tras un periodo de descanso;
10. BP sistólica < 90 mm Hg en visita Exploración A tras un periodo de descanso;
11. Historial de malignidad en un plazo de 5 años antes de la visita Exploración A, excepto en caso de carcinomas cervicales o epiteliales localizados;
12. Inmunosupresión sistémica durante más de 2 semanas, acumulativamente, en un plazo de 12 semanas antes de la aleatorización o necesidad anticipada de inmunosupresión durante el estudio;
13. Infección vírica, bacteriana o micótica no controlada o no tratada;
14. Participación en otros estudios clínicos en un plazo de 30 días antes del Día 1;
15. No dispuesto a aplicar métodos adecuados de control de natalidad (tanto hombres con parejas en edad fértil y mujeres en edad de gestación) durante la Exploración, mientras toman el fármaco en estudio, y al menos durante 30 días después de tomar la última dosis del fármaco en estudio;
16. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia;
17. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del fármaco en estudio;
18. Cualquier nivel anormal de laboratorio que, en opinión del investigador, podría constituir un riesgo para el paciente su inscripción en la prueba;
19. El paciente es, en opinión del investigador, incapaz de cumplir los requisitos del protocolo del estudio o es inadecuado para el estudio por cualquier motivo.

VARIABLES PRINCIPALES Fase 2
Cambio en el punto de partida en tasa de filtraciòn glomerular estimada en la Semana 12.

Fase 3
Cambio en el punto de partida en tasa de filtraciòn glomerular estimada en tratamiento de placebo en la Semana 48.

VARIABLES SECUNDARIAS Fase 3
Variable de eficacia secundaria clave:
El cambio desde el punto de partida en eGFR en pacientes de bardoxolona metilo tratados con placebo en la semana 52 tras un periodo de retirada del tratamiento con el fármaco de 4 semanas.
Variable de eficacia secundaria:
- el cambio desde el punto de partida de eGFR en pacientes de bardoxolona metilo tratados con placebo en la semana 100.
- el cambio desde el punto de partida de eGFR en pacientes de bardoxolona metilo tratados con placebo en la semana 104 tras un periodo de retirada del tratamiento con el fármaco de 4 semanas.
Variable de eficacia exploratoria:
- Comparar el porcentaje de pacientes con bardoxolona metilo y con placebo que experimenten un aumento en eGFR desde el punto de partida de un 30% o superior tras 48 semanas de tratamiento.
- Comparar el porcentaje de pacientes con bardoxolona metilo y con placebo que experimenten una disminución/aumento en eGFR desde el punto de partida de un 30% o superior tras 48 semanas de tratamiento.
- Comparar el porcentaje de pacientes con bardoxolona metilo y con placebo que experimenten una disminución/aumento en eGFR desde el punto de partida de un 30% o superior tras 100 semanas de tratamiento.
- Valorar la distribución de los cambios desde el punto de partida en eGFR en pacientes con bardoxolona metilo respecto a placebo tras 48 semanas y 100 semanas de tratamiento.
- Valorar las puntuaciones de Impresión Global de Cambio en Pacientes (PGIC o Patient Global Impression of Change) en pacientes tratados con bardoxolona metilo respecto a placebo tras 48 y 100 semanas de tratamiento
- Valorar las puntuaciones de Impresión Clínica Global ¿ Mejora (CGI-I o Clinical Global Impression-Improvement) ) en pacientes tratados con bardoxolona metilo respecto a placebo tras 48 y 100 semanas de tratamiento.
Variable de seguridad:
Frecuencia, intensidad y relación con el farmaco del estudio con AE y SAE, y cambio desde el punto de partida en los siguentes valutaciones: medidas de las constantes vitales, 12 derivaciones ECG, pruebas analiticas y peso.

OBJETIVO PRINCIPAL Fase 2:
- Valorar el cambio desde el punto de partida en tasa de filtración glomerular estimada (estimated glomerular filtration rate o eGFR) en pacientes tratados con bardoxolona metilo tras 12 semanas de tratamiento.
- Valorar la seguridad de la bardoxolona metilo tras 12 semanas de
tratamiento.
Fase 3:
- Valorar el cambio desde el punto de partida en tasa de filtración glomerular estimada (estimated glomerular filtration rate o eGFR) en pacientes de bardoxolona metilo tratados con placebo tras 48 semanas de tratamiento.
- Valorar la seguridad de la bardoxolona metilo en tratamiento de placebo tras 48 semanas de tratamiento.

OBJETIVO SECUNDARIO Fase 2:
- Valorar la seguridad y eficacia de la bardoxolona metilo tras 48 y 100 sem. de tratamiento.
Exploratorios:
- Evaluar la seguridad y eficacia de la bardoxolona metilo en la sem. 52, tras un periodo de retirada de 4 sem. del tratamiento con el fármaco.
Fase 3: clave:
- Valorar el cambio desde el punto de partida en tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) en pacientes de bardoxolona metilo tratados con placebo en la sem. 52 tras un periodo de retirada del tratamiento con el fármaco de 4 sem.
- Valorar el cambio desde el punto de partida en eGFR en pacientes de bardoxolona metilo tratados con placebo tras 100 sem. de tratamiento.
- Valorar la seguridad de la bardoxolona metilo en tratamiento de placebo tras 100 sem. de tratamiento.
- Valorar el cambio desde el punto de partida en tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) en pacientes de bardoxolona metilo tratados con placebo en la sem. 104 tras un periodo de retirada del tratamiento con el fármaco de 4 sem.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 12 y Semana 48.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Variable de eficacia secundaria clave
Semana 52

Variable de eficacia secundaria
Semana 100 - Semana 104

Variable de eficacia exploratoria
Semana 48 - Semana 100

Variable de seguridad
duración del estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 180.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 25/01/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 24/01/2018. FECHA DICTAMEN 22/01/2018. FECHA INICIO PREVISTA 04/12/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 25/01/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Reata Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR Gateway Drive, 2801, Suite 150 TX 75063 Irving. PERSONA DE CONTACTO Reata Pharmaceuticals, Inc - Clinical Operations. TELÉFONO 001 469 4424838. FAX . FINANCIADOR Reata Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Nefrologia.

CENTRO 2: Fundació Puigvert-IUNA

NOMBRE CENTRO Fundació Puigvert-IUNA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Nefrología.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA. LOCALIDAD CENTRO Murcia. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 14. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Nephrology.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Bardoxolone Methyl. CÓDIGO RTA 402. DETALLE 100 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS bardoxolone methyl. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.