Estudio clínico abierto en fase III, prospectivo, multicéntrico y no controlado para determinar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del rVWF con o sin ADVATE en el tratamiento y control de las hemorragias, la eficacia y la seguridad del rVWF en cirugías programadas y de urgencia, y la farmacocinética (FC) del rVWF en niños diagnosticados de enfermedad grave de von Willebrand PIP dictamen número P/0091/2012 y P/0214/2015.

Fecha: 2017-02. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-001477-33.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio clínico para determinar la eficacia, la seguridad y tolerabilidad del Factor von Willebrand recombinante administrado con o sin Advate en niños diagnosticados de enfermedad grave de von Willebrand que experimantan episodios de sangrado y / o se someterán a procedimientos de cirugía mayor, menor u oral.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio clínico abierto en fase III, prospectivo, multicéntrico y no controlado para determinar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del rVWF con o sin ADVATE en el tratamiento y control de las hemorragias, la eficacia y la seguridad del rVWF en cirugías programadas y de urgencia, y la farmacocinética (FC) del rVWF en niños diagnosticados de enfermedad grave de von Willebrand

PIP dictamen número P/0091/2012 y P/0214/2015.

INDICACIÓN PÚBLICA Trastorno hemorrágico grave hereditario (enfermedad de von Willebrand) en niños.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Enfermedad grave de von Willebrand hereditaria.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los sujetos que cumplan TODOS los criterios siguientes serán aptos para este estudio:
1. Diagnóstico de VWD grave (definida como VWF:RCo <20 %):
a. Tipo 1 (VWF:RCo <20 UI/dl); o
b. Tipo 2A (VWF:RCo <20 UI/dl), tipo 2B (diagnosticado por el genotipo), tipo 2N (FVIII:C <10 % y genética históricamente documentada), tipo 2M; o
c. Tipo 3 (VWF:Ag ¿3 UI/dl).
2. Edad entre 0 y <18 años en el momento de la selección.
3. El sujeto ha proporcionado su asentimiento (en su caso) y los representantes legales han proporcionado el consentimiento informado.
4. Si se trata de una mujer en edad fértil, presentar una prueba de embarazo en suero con resultado negativo.
5. En su caso, el sujeto debe aceptar el uso de medidas anticonceptivas adecuadas durante el estudio.
6. El sujeto o el representante legal están dispuestos y son capaces de cumplir los requisitos del protocolo.
Los criterios de inclusión adicionales para los sujetos con tratamiento previo y los sujetos que se someten a cirugía son los siguientes:
1. Incapaz de tolerar o no responde de forma adecuada a la vasopresina desamino-delta-D-arginina.
2. El sujeto ha tenido un mínimo de 1 sangrado documentado que requiere tratamiento de restitución con el factor de coagulación VWF durante los 12 meses anteriores a la inscripción y, en general, 3 o más dosis efectivas de VWF derivado de plasma.
El criterio de inclusión adicional para los sujetos sin tratamiento previo es el siguiente:
1. El sujeto no ha recibido tratamiento de restitución con el factor de coagulación VWF.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los sujetos que cumplan ALGUNO de los criterios siguientes no serán aptos para este estudio:
1. Diagnóstico de seudo-VWD u otro trastorno de la coagulación, hereditario o adquirido (p. ej., trastornos plaquetarios cualitativos y cuantitativos o elevación del tiempo de protrombina o del índice internacional normalizado >1,4).
2. Antecedentes o presencia de un inhibidor del VWF en la selección.
3. Antecedentes o presencia de un inhibidor del FVIII con un valor de ¿0,4 unidades de Bethesda (UB) (según el ensayo de Nijmegen) o de ¿0,6 UB (según el ensayo de Bethesda).
4. Antecedentes documentados de una semivida de VWF:RCo <6 horas.
5. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del fármaco del estudio, por ejemplo, a las proteínas de hámster o de ratón.
6. Antecedentes médicos de trastornos inmunitarios, excluidos la rinitis/conjuntivitis/asma alérgicas estacionales, las alergias alimentarias o las alergias a animales.
7. Antecedentes médicos de un acontecimiento tromboembólico.
8. Positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana, con un recuento absoluto de CD4 <200/mm3.
9. A juicio del investigador, el sujeto tiene otra enfermedad concomitante clínicamente significativa (p. ej., hipertensión no controlada, cáncer) que pueda suponer riesgos adicionales para el sujeto.
10. Diagnóstico de enfermedad hepática significativa, probada, entre otros, por cualquiera de los siguientes datos: nivel de alanina aminotransferasa sérica 5 veces el límite superior de la normalidad; hipoalbuminemia; hipertensión de la vena porta (p. ej., existencia de esplenomegalia sin otra explicación, antecedentes de varices esofágicas) o cirrosis hepática clasificada como Child B o C.
11. Diagnóstico de enfermedad renal con un nivel de creatinina sérica de ¿2,5 mg/dl.
12. Tratamiento con un fármaco inmunomodulador diferente de la quimioterapia anti-retrovírica (p. ej., interferón ¿ o corticoesteroides a una dosis equivalente a hidrocortisona mayor que 10 mg/día (excluido el tratamiento tópico [p. ej., pomadas, aerosoles nasales]), en los 30 días anteriores a la firma del consentimiento informado (o asentimiento, en su caso).
13. En caso de ser mujer, la participante está embarazada o en periodo de lactancia en el momento en que se obtiene el consentimiento informado (o asentimiento, en su caso).
14. El sujeto ha participado en otro estudio clínico con un PEI distinto de rVWF con o sin ADVATE, o con un dispositivo en investigación, durante los 30 días anteriores a la inscripción, o está previsto que participe en otro estudio clínico con un PEI o un dispositivo en investigación durante este estudio.
15. El representante legal del sujeto es un familiar o empleado del investigador.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal es la Eficacia hemostática definida por el número de sujetos pediátricos con éxito en el tratamiento para las hemorragias no quirúrgicas tratadas con rVWF (utilizando una escala de 4 puntos). El éxito del tratamiento de las hemorragias se define como una puntuación de evaluación media de la eficacia de <2,5.

VARIABLES SECUNDARIAS Eficacia
1. Número de hemorragias no quirúrgicas tratadas, con una evaluación de la eficacia de ¿excelente¿ o ¿buena¿.
2. Número de infusiones, unidades de rVWF y unidades de ADVATE (en caso necesario) por hemorragia.
3. Para la cirugía programada: una evaluación general de la eficacia hemostática 24 horas tras la última infusión perioperatoria de rVWF, evaluada por el investigador (hematólogo) en una escala de 4 puntos.
1. Incidencia e intensidad de los acontecimientos adversos (AA) según la clasificación por órgano y sistema y término preferido.
2. Incidencia de acontecimientos trombóticos.
3. Incidencia de las reacciones de hipersensibilidad intensas.
4. Desarrollo de anticuerpos neutralizantes para el VWF y el factor VIII (FVIII).
5. Desarrollo de anticuerpos totales de unión al VWF.
6. Desarrollo de anticuerpos para las proteínas de ovario de hámster chino (Chinese Hamster Ovary, CHO), la inmunoglobulina G (IgG) murina y la furina-r.
Farmacocinética
1. Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde 0 hasta 96 horas tras la infusión (AUC0-96 h). área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde 0 hasta el infinito (AUC0-¿), tiempo medio de residencia (TMR), aclaramiento (Acl), recuperación incremental (RI), recuperación in vivo (RIV), semivida de fase de eliminación (T1/2), volumen de distribución en estado estacionario (Vee).
2. Área bajo la curva de concentración plasmática / tiempo de 0 a 96 horas después de la infusión
(AUC0-96h) para VWF: Ag y VWF: CB. Se presentarán estimaciones puntuales por cohorte de edad.
3. Área bajo la curva de concentración plasmática / tiempo de 0 a 96 horas después de la infusión
(AUC0-96h) para la actividad de FVIII. Se presentarán estimaciones puntuales por cohorte de edad.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia y la seguridad hemostática del rVWF, con o sin ADVATE, en el tratamiento y control de hemorragias no quirúrgicas en sujetos pediátricos (<18 años de edad) a los que se ha diagnosticado VWD grave y hereditaria.

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Cirugía programada o de urgencia: evaluar la eficacia hemostática tras la última infusión perioperatoria del rVWF.
2. SeguridadEvaluar la seguridad del rVWF.
3. Evaluar los parámetros FC del rVWF.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El punto temporal de la valoración es dentro de 24 horas después del inicio de cada episodio de sangrado y la infusión de fármaco de estudio, registrándose después de la resolución de cada episodio de sangrado.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Evaluaciones de eficacia hemostática para las cirugías que se realizan inmediatamente después de la cirugía por el cirujano operativo y luego 24 horas después de la última infusión perioperatoria rVWF, y Día 7 y Día 14 por el investigador. (Véase la sección 11 del protocolo para referencia).

JUSTIFICACION Este ensayo clínico de fase 3 se está haciendo para comprobar cómo funciona el factor von Willebrand recombinante (FVWr), el fármaco del estudio, para controlar la hemorragia que no es causada por la cirugía. Aproximadamente 40 niños de hasta 40 centros de estudio en los Estados Unidos, Canadá y Europa participarán en este ensayo clínico. El fármaco del estudio se fabrica para reemplazar una proteína llamada FVW humano, que se encuentra normalmente en la sangre humana. Esta proteína puede no estar presente o puede no funcionar bien en personas con enfermedad grave de von Willebrand (EVW). El objetivo del ensayo clínico es saber cómo de seguro es el fármaco del estudio y lo bien que se tolera; en qué medida es seguro el fármaco del estudio y cómo funciona durante la cirugía y por último, cómo los cuerpos de los niños procesan el fármaco del estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS Si. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 40.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 14/02/2017. FECHA DICTAMEN 10/02/2017. FECHA INICIO PREVISTA 31/03/2017. FECHA INICIO REAL 06/09/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 18/01/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Baxalta Innovations GmbH. DOMICILIO PROMOTOR 650 East Kendall Street MA02142 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO Sanhita Abrol. TELÉFONO +34 900866662. FINANCIADOR NA. PAIS Austria.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE. LOCALIDAD CENTRO Alicante/Alacant. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 22/09/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 11/09/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: OCTOCOG ALFA

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN ADVATE 1000IU powder and solvent for solution for injection. NOMBRE CIENTÍFICO Advate. DETALLE as long as deemed necessary by the investigator maximum treatment time is 14 months. PRINCIPIOS ACTIVOS OCTOCOG ALFA. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Vonicog alfa

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Recombinant von Willebrand Factor 1300IU. CÓDIGO BAX111. DETALLE As long as deemed necessary by the investigator treatment time maximum of 14 months. PRINCIPIOS ACTIVOS Vonicog alfa. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 3: OCTOCOG ALFA

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN ADVATE 500 IU powder and solvent for solution for injection. NOMBRE CIENTÍFICO Advate. DETALLE as long as deemed necessary by the investigator maximum treatment time is 14 months. PRINCIPIOS ACTIVOS OCTOCOG ALFA. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: Vonicog alfa

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Recombinant von Willebrand Factor 650IU. CÓDIGO BAX111. DETALLE As long as deemed necessary by the investigator treatment time maximum of 14 months. PRINCIPIOS ACTIVOS Vonicog alfa. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.