Estudio clínico multietapa, para evaluar la seguridad y la eficacia de cobimetinib en combinación con paclitaxel como terapia inicial para pacientes con cáncer de mama triple negativo (Her2 negativo, receptores de estrogeno y receptores de progesterona negativo) que se ha dispersado.

Fecha: 2014-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-002230-32.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio clínico multietapa, para evaluar la seguridad y la eficacia de cobimetinib en combinación con paclitaxel como terapia inicial para pacientes con cáncer de mama triple negativo (Her2 negativo, receptores de estrogeno y receptores de progesterona negativo) que se ha dispersado.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO DE FASE II, MULTIFÁSICO, PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y LA EFICACIA DE COBIMETINIB EN COMBINACIÓN CON PACLITAXEL COMO TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO METASTÁSICO.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico(cáncer que se ha extendido)o localmente avanzado(cáncer que ha vuelto a crecer en o cerca del sitio original)que no hayan recibido tratamiento.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con adenocarcinoma triple negativo mestastásico o localmente avanzado que no haya recibido tratamiento sistémico previo para el CMM.

CRITERIOS INCLUSIÓN - Documento de consentimiento informado firmado.
- Varones y mujeres, con edad ? 18 años.
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
- Adenocarcinoma de mama con enfermedad metastásica mensurable o localmente avanzada, con confirmación histológica de negatividad para RE, RP y HER2.
- La enfermedad localmente avanzada no debe ser susceptible de resección con intención curativa.
- Enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST, v1.1 (véase el Apéndice 4)
- Función hematológica y orgánica adecuada, definida por los siguientes resultados analíticos obtenidos en los 14 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento con el fármaco de estudio:
? Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 109/l
? Recuento de plaquetas ? 100 x 109/l
? Hemoglobina ? 9 g/dl
? Albúmina ? 2,5 g/dl
? Bilirrubina ? 1,5 x Límite superior de normalidad (LSN)
? AST, ALT y fosfatasa alcalina ? 3 x LSN, con las siguientes excepciones:
? Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ? 5 x LSN.
? Pacientes con metástasis hepáticas u óseas documentadas: fosfatasa alcalina ? 5 x LSN
? Creatinina sérica ? 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ? 40 ml/min en función del CrCl calculado en una muestra de orina de 24 horas o a partir de la estimación de la filtración glomerular mediante la fórmula de Cockcroft-Gault:
(140 - edad) x (peso en kg) x (0,85 en mujeres)/72 x (creatinina sérica en mg/dl)
- Aptitud y capacidad para cumplir los procedimientos del estudio y del seguimiento.
- Las pacientes que sean mujeres (y las parejas de los pacientes varones), que no sean posmenopáusicas (amenorrea no inducida por tratamiento ?12 meses) o que no se hayan sometido a esterilización quirúrgica (ausencia de ovarios o útero), deberán comprometerse a no mantener relaciones sexuales o a utilizar uno o varios métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1 % al año durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
- Para la determinación del estado del CMTN se usará siempre que sea posible tejido de una lesión recidivante o metastásica y, cuando se disponga de más de una biopsia, se dará prioridad a la muestra más
reciente.
- No podrán participar las pacientes que no se hayan sometido a análisis de HER2, RE o RP y, por tanto, se desconozca el estado de HER2, RE y RP del adenocarcinoma de mama.

CRITERIOS EXCLUSIÓN - Cáncer de mama HER2+, RE+ o RP+ conocido mediante evaluación del laboratorio local (si se dispone de varios resultados analíticos y alguno de ellos no cumple la definición de los criterios de elegibilidad del CMTN, deberán comentarse todos los resultados con el monitor médico para determinar la elegibilidad del paciente).
? La positividad para HER2 se define como una de las siguientes: IHQ triple positiva o hibridación in situ (ISH) positiva.
? La positividad para RE y RP se define como el hallazgo de que ? 1 % de los núcleos celulares del tumor son inmunoreactivos.
- No podrán participar las pacientes que no se hayan sometido a análisis de HER2, RE o RP y, por tanto, se desconozca el estado de HER2, RE y RP del adenocarcinoma de mama.
- Quimioterapia, tratamiento hormonal o tratamientos específicos para el CMTN localmente avanzado irresecable o metastásico.
Se permite la quimioterapia (con taxanos) o la radioterapia neoadyuvante o adyuvante previa si el tratamiento se ha administrado ? 6 meses antes del
inicio del tratamiento del estudio (día 1 del ciclo 1).
- Cualquier tratamiento antineoplásico sistémico en las 3 semanas previas al día 1 del ciclo 1.
- Radioterapia de un foco metastásico en los 28 días anteriores al día 1 del ciclo 1.
- Intervención de cirugía mayor, biopsia abierta o traumatismo importante en los 30 días previos al día 1 del ciclo 1 o previsión de la necesidad de una intervención de cirugía mayor durante el estudio.
- Tratamiento previo con bevacizumab, sorafenib, sunitinib u otros posibles tratamientos dirigidos a la vía del factor de crecimiento del endotelio vascular en los 2 años previos al inicio del tratamiento del estudio.
- Exposición previa a tratamientos experimentales dirigidos a la vía de RAF, MEK o MAPK.
- Tratamiento previo con inhibidores de Akt, PI3K o mTOR.
- Tratamiento previo con trastuzumab.
- Neuropatía periférica de grado ? 2.
- Metástasis cerebrales (sintomáticas o asintomáticas) sin tratamiento previo, progresivas o que precisan cualquier tipo de tratamiento (p. ej., radioterapia, cirugía o esteroides) para el control de los síntomas en los 30 días previos a administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
- Antecedentes o indicios de patologías de la retina diagnosticas mediante examen oftalmológico que se consideren un factor de riesgo del desprendimiento de la retina neurosensorial/coriorretinopatía serosa central (CSC), la oclusión de las venas retinianas (OVR) o la degeneración macular neovascular.
- Se excluirá del estudio a los pacientes que presenten en la actualidad los siguientes factores de riesgo de OVR:
? Glaucoma no controlado con presiones intraoculares ? 21mmHg
? Colesterol sérico ? grado 2
? Hipertrigliceridemia ? grado 2
? Hiperglucemia (en ayunas) ? grado 2
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN) del centro o inferior al 50 %, lo que sea inferior.
- Se prohíbe la ingesta de los siguientes alimentos/suplementos durante el tratamiento y al menos los 7 días previos al inicio del mismo:
? Hipérico o hiperforina (inductores potentes de la enzima CYP3A4).
? Zumo de pomelo (inhibidor potente de la enzima CYP3A4 del citocromo P450).
- Embarazo (prueba de embarazo en suero positiva) o lactancia.
- Enfermedad médica o psiquiátrica grave no controlada.
- Infección activa que requiere tratamiento antibiótico por vía intravenosa (i.v.) el día 1 del ciclo 1.
- Intervalo QTc en la selección > 480 ms (promedio de tres mediciones de la selección).
- Pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a paclitaxel u otros fármacos que contengan la formulación de Cremophor ® EL (polioxietilenados de aceite de ricino).

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal de la eficacia es la Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y el primer episodio de progresión de la enfermedad, determinada por el investigador conforme a los criterios RECIST, o la muerte por cualquier causa, lo que antes suceda.

VARIABLES SECUNDARIAS SG, definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa, con independencia de si la muerte se produce durante el estudio o después de la retirada del tratamiento. En los pacientes que no fallezcan, la SG se censurará a fecha del último contacto. La SG se analizará de modo similar al criterio de valoración principal.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar el beneficio clínico de cobimetinib + paclitaxel en comparación con placebo + paclitaxel, en función de la SSP evaluada por el investigador en pacientes con cáncer de mama triple negativo localmente avanzado o metastásico.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la administración de cobimetinib en combinación con paclitaxel en pacientes con cáncer de mama triple negativo localmente avanzado o metastásico.
- Determinar la tasa de respuesta global (TRG) y la duración de la respuesta de cobimetinib + paclitaxel y de placebo + paclitaxel.
- Evaluar el beneficio clínico sobre la supervivencia global (SG) de cobimetinib + paclitaxel y de placebo + paclitaxel.
- Describir la farmacocinética de cobimetinib y paclitaxel cuando se administran en combinación.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El análisis de la SSP se completará tras aproximadamente 60 acontecimientos de progresión determinada por el investigador (lo que se espera que suceda aproximadamente 21 meses después de la inclusión del primer paciente).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN A realizarse en el momento del análisis principal.

JUSTIFICACION El cáncer de mama triple negativo (CMTN) sigue siendo una enfermedad incurable para la que no existen tratamientos específicos disponibles y para la que la quimioterapia es el único tratamiento activo. La mayor parte de los pacientes desarrollan resistencia a la quimioterapia muy rápido, lo que tiene como consecuencia una rápida recidiva de la enfermedad y una SG corta. Se trata, sin lugar a dudas, de una población con una necesidad médica importante no satisfecha.

La eficacia clínica preliminar para el uso combinado de un inhibidor de MEK y un taxano se ha demostrado en varios estudios clínicos sobre el CPNM de segunda línea,
en los que el uso combinado revelo incrementos significativos de la actividad en comparación con el uso de taxanos en monoterapia. Cabe esperar que con el uso de esta combinación sea posible observar un incremento similar de la actividad de los taxanos en el CMM y en el CMTN. De hecho, estos pacientes podrían obtener un beneficio mayor, dado que muestran una sensibilidad inicial a los taxanos superior. Además, la regulación al alza de la vía de MAPK observada en muchos tumores del CMTN sugiere que los pacientes con CMTN podrían beneficiarse de estas combinaciones, dado que ya tienen una resistencia a los taxanos innata y que también pueden ser sensibles al inhibidor de MEK (MEKi).

La quimioterapia sigue siendo el único tratamiento activo para los pacientes con CMTN, aunque la mayor parte de los pacientes desarrollan resistencia a estos fármacos muy rápido. Este estudio determinara si la combinación de paclitaxel y cobimetinib puede administrarse de manera segura a los pacientes con CMTN y si la adición de cobimetinib puede incrementar la actividad de la monoterapia con taxanos bloqueando un mecanismo de resistencia potencialmente importante.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 112.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 18/12/2014. FECHA INICIO PREVISTA 02/01/2015. FECHA INICIO REAL 08/04/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 27/02/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR F. Hoffman-La Roche Ltd., realizado en España por Roche Farma S.A. DOMICILIO PROMOTOR Grenzacherstrasse 124 4070 Basel. PERSONA DE CONTACTO Trial Information Support Line-TISL. TELÉFONO +34 913257300. FINANCIADOR NA. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL INFANTA CRISTINA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTA CRISTINA. LOCALIDAD CENTRO BADAJOZ. PROVINCIA BADAJOZ. COMUNIDAD AUTÓNOMA EXTREMADURA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncologia.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 4: HOSPITAL DE SABADELL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SABADELL. LOCALIDAD CENTRO SABADELL. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio De Oncología.

CENTRO 5: HOSPITAL DE TORREJON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE TORREJON. LOCALIDAD CENTRO TORREJÓN DE ARDOZ. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica.

CENTRO 6: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 7: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 8: HOSPITAL DE BASURTO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE BASURTO. LOCALIDAD CENTRO BILBAO. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Cobimetinib (GDC-0973)

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Cobimetinib (GDC-0973). CÓDIGO RO5514041/F04. DETALLE Cobimetinib treatment will be continued until disease progression, unacceptable toxicity, investigator decision, death, withdrawal of consent, or completion of study, whichever occurs first. Max. duration of study treatment is estimated at 24 months. PRINCIPIOS ACTIVOS Cobimetinib (GDC-0973). FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: PACLITAXEL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Paclitaxel. CÓDIGO Ro0247506 - 300mg/50ml. DETALLE Paclitaxel treatment will be continued until disease progression, unacceptable toxicity,investigator decision,death,withdrawal of consent, or completion of study, whichever occurs first. Max. duration of study treatment is estimated at 24 months. PRINCIPIOS ACTIVOS PACLITAXEL. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: PACLITAXEL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Paclitaxel. CÓDIGO Ro0247506 - 150mg/25ml. DETALLE Paclitaxel treatment will be continued until disease progression, unacceptable toxicity,investigator decision,death,withdrawal of consent, or completion of study, whichever occurs first. Max. duration of study treatment is estimated at 24 months. PRINCIPIOS ACTIVOS PACLITAXEL. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.