Estudio aleatorizado y sin enmascaramiento de ponatinib en comparación con nilotinib en pacientes con leucemia mielógena crónica en fase crónica resistentes a imatinib.

Fecha: 2015-12. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-001318-92.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio aleatorizado y sin enmascaramiento de ponatinib en comparación con nilotinib en pacientes con leucemia mielógena crónica en fase crónica resistentes a imatinib.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio aleatorizado y sin enmascaramiento de ponatinib en comparación con nilotinib en pacientes con leucemia mielógena crónica en fase crónica resistentes a imatinib.

INDICACIÓN PÚBLICA Leucemia mielógena crónica en fase crónica.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia mielógena crónica en fase crónica.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Tener LMC FC y haber desarrollado resistencia al tratamiento de primera línea con imatinib.
a.El diagnóstico de LMC podrá establecerse mediante los criterios citogenéticos y hematopatológicos convencionales. La LMC FC se definirá mediante los siguientes criterios:
i< 15 % de blastocitos en médula ósea;
ii< 30 % de blastocitos más promielocitos en médula ósea;
iii< 20 % de basófilos en sangre periférica;
iv? 100 × 109/l de plaquetas (? 100.000/mm3);
vAusencia de afectación extramedular, a excepción de la hepatoesplenomegalia;
viSin diagnóstico previo de LMC en FA o FB.
b.La evaluación citogenética deberá demostrar la fusión de los genes BCR y ABL por la presencia del cromosoma Filadelfia t(9;22).
i Deberá realizarse el bandeo cromosómico convencional.
ii Al inicio del estudio, deberán poder evaluarse un mínimo de 20 metafases.
iii No se permiten otras variantes de translocaciones.
c.Deberá poder determinarse el nivel de transcritos del BCR ABL en la escala internacional (International Scale, IS).
i Presentar el transcrito de tipo b2a2 o b3a2.
d.La resistencia se define del siguiente modo: Los pacientes deben cumplir al menos 1 criterio.
i Tres meses después del inicio del tratamiento: Ausencia de respuesta citogenética (> 95 % Ph+) o imposibilidad de lograr una RHC.
ii Seis meses después del inicio del tratamiento: BCR ABLIS > 10 % y/o Ph+ > 35 %.
iii Doce meses después del inicio del tratamiento: BCR ABLIS > 1 % y/o Ph+ > 0.
iv Desarrollo de nuevas mutaciones del dominio quinasa del BCR ABL en ausencia de RCM en cualquier momento tras el inicio del tratamiento.
v Desarrollo de nueva evolución clonal en ausencia de RCM en cualquier momento tras el inicio del tratamiento.
vi Pérdida de la RHC, la RCC o pérdida confirmada de la RMM (en dos análisis consecutivos, uno de los cuales deberá indicar un nivel de transcritos del BCR ABLIS ? 1 %) en cualquier momento tras el inicio del tratamiento.
[NOTA: Los criterios anteriores se han adaptado de Baccarani et al, 2013].
2.Ser hombre o mujer y tener ?18 años.
3.Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG) de 0 o 1.
4.Función renal adecuada, definida por el valor siguiente:
a.Creatinina sérica ? 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) del centro.
5.Función hepática adecuada, definida por todos los valores siguientes:
a.Bilirrubina sérica total ? 1,5 veces el LSN, a menos que se deba al síndrome de Gilbert.
b.alanina aminotransferasa (ALAT) ? 2,5 veces el LSN o ? 5 veces el LSN en caso de presencia de infiltración hepática asociada a la leucemia.
c.Aspartato aminotransferasa (ASAT) ? 2,5 veces el LSN o ? 5 veces el LSN en caso de presencia de infiltración hepática asociada a la leucemia.
6.Estado pancreático normal, definido por el valor siguiente:
a.Lipasa y amilasa séricas ? 1,5 veces el LSN.
7.Negativo en la prueba de embarazo documentado antes de la inclusión (para mujeres fértiles).
8.Aceptación del uso de un método anticonceptivo efectivo con la pareja sexual a lo largo de la participación en el estudio (para mujeres y hombres fértiles).
9.Otorgamiento del consentimiento informado por escrito.
10.Voluntad y capacidad para cumplir los procedimientos y las visitas programadas del estudio.
11.Recuperación plena (grado ? 1, recuperación de valores basales o considerados irreversibles) de los efectos agudos de la terapia anticancerígena (como imatinib o hidroxicarbamida) recibida antes del inicio del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Haber recibido previamente tratamiento ITQ autorizado o en estudio distinto a imatinib o haber recibido tratamiento con imatinib en un plazo de 14 días previos a la administración del fármaco en estudio.
2.Haber recibido tratamiento anticancerígeno previo para tratar la LMC distinto a la hidroxicarbamida, como el interferón, la citarabina, la inmunoterapia o cualquier tipo de quimioterapia con citotóxicos,radioterapia o tratamiento en investigación.
3.Haberse sometido a un autotrasplante o alotrasplante de células madre.
4.Presentar una RCC o una RMM.
5.Presentar cardiovasculopatía significativa desde el punto de vista clínico, no estabilizada o activa, especialmente, entre otros:
a.Historia de infarto de miocardio (IM), angina inestable, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio (AIT).
b.Historia de infarto de los vasos periféricos, incluido el infarto visceral.
c.Historia de procedimientos de revascularización, incluidas las intervenciones vasculares o la colocación de una endoprótesis vascular (stent).
d.Historia de tromboembolia venosa, como trombosis venosa profunda o superficial o embolia pulmonar en un plazo de 6 meses antes de la inclusión.
e.Insuficiencia cardiaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]) en un plazo de 6 meses antes de la inclusión, o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) inferior al 45 % o al límite inferior de la normalidad del centro (el que sea más alto) en un plazo de 6 meses antes de la inclusión.
6.Presentar anomalías en el sistema de conducción cardiaco, a saber:
a.QTcF > 450 ms de media en 3 ECG basales consecutivos (empleando la fórmula del QTcF); síndrome del QT largo congénito, antecedentes familiares conocidos de síndrome del QT largo o imposibilidad de determinar el QTcF.
b.Presencia de bloqueo completo de la rama izquierda del haz de His.
c.Uso de un marcapasos ventricular.
d.Historia de arritmia auricular significativa desde el punto de vista clínico (según determine el médico responsable).
e.Bradicardia en reposo de < 50 latidos por minuto.
f.Historia de cualquier tipo de arritmia ventricular.
7.Consumo de fármacos con un riesgo conocido de provocar torsades de pointes o que puedan prolongar el intervalo QT (Anexo A), a menos que el tratamiento con dichos fármacos pueda interrumpirse o sustituirse por otros que no impliquen tal riesgo.
8.Consumo de fármacos que sean inhibidores potentes de la CYP3A4, a menos que el tratamiento con dichos fármacos pueda interrumpirse o sustituirse por otros que no sean inhibidores (Anexo B).
9.Consumo de fármacos que sean inductores potentes de la CYP3A4, a menos que el tratamiento con dichos fármacos pueda interrumpirse o sustituirse por otros que no sean inductores (Anexo B).
10.Presentar hipertensión no corregida (tensión arterial diastólica > 90 mmHg y/o sistólica > 150 mmHg). Los pacientes hipertensos deberán seguir un tratamiento al iniciar el estudio para corregir la tensión arterial.
11.Sufrir diabetes no estabilizada, definida como la presencia de valores de HbA1c > 7,5 % (59 mmol/ml) en más de 3 ocasiones a lo largo del año anterior. No se excluirá a pacientes con una diabetes preexistente estabilizada.
12.Presentar hipopotasiemia o hipomagnesiemia no corregidas.
13.Presentar enfermedad del sistema nervioso central (SNC) activa, confirmada por estudio citológico o anatomopatológico; en ausencia de signos clínicos de enfermedad del SNC, no es necesario llevar a cabo una punción lumbar La historia de afectación del SNC no excluye la participación, siempre que se haya descartado con una punción lumbar y el resultado negativo esté documentado.
14.Padecer un trastorno hemorrágico significativo no relacionado con la LMC.
15.Presentar trombofilia (por ejemplo, por deficiencia de proteína C).
16.Presentar alcoholismo.
17.Presentar pancreatitis aguda en un plazo de un año antes del inicio del estudio o de pancreatitis crónica.
18.Presentar síndrome de malabsorción u otro trastorno gastrointestinal que pudiera afectar la absorción por vía oral del fármaco en estudio.
19.Presentar otras neoplasias malignas distintas de cáncer localizado en el cuello uterino, carcinoma basocelular y carcinoma espinocelular en la piel, a excepción de aquellos pacientes que hayan estado libres de cáncer durante al menos 5 años que, a juicio del investigador, muestren un riesgo bajo de recidiva del mismo tipo de cáncer.
20.Estar en periodo de gestación o lactancia.
21.Cirugía mayor en los 14 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. Se permiten las intervenciones menores, como la colocación de un catéter o la biopsia de médula ósea.
22.Presentar infecciones activas o en curso, ej:necesidad de tomar antibióticos intravenosos.
23.Sufrir cualquier otra enfermedad o trastorno médico o quirúrgico que, en opinión del investigador, pudiera comprometer la seguridad del paciente o la evaluación del fármaco en estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Respuesta molecular mayor (RMM) a los 12 meses en cada cohorte.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Tasas de respuestas citogenéticas:
a. Respuesta citogenética mayor (RCM) a los 12 meses.
b. Respuesta citogenética completa (RCC) a los 12 meses.
2. Tasas de respuestas moleculares: RM2, RM3/RMM, RM4 y RM4,5 a intervalos de 3 meses y RM1 (? 10 % BCR ABLIS) a los 3 meses.
3. Seguridad
a. Acontecimientos oclusivos vasculares en cada cohorte
b. AA en cada cohorte
c. AAG en cada cohorte
4. Tiempo hasta la respuesta.
5. Duración de la respuesta:
a. RM2 y RMM a los 3, 6, 9 y 12 meses y, posteriormente, a intervalos de 3 meses hasta el final del tratamiento.
b. RCM a los 12 meses, establecida mediante análisis citogenético.
c. Duración de la respuesta de los pacientes en los que se observe.
d. Duración del tratamiento.
6. Supervivencia sin progresión.
7. Supervivencia global.
8. Respuesta hematológica: respuesta hematológica completa (RHC).
9. Tolerabilidad:
a. Discontinuación debida a AA en cada cohorte.
b. Reducciones de la dosis debidas a toxicidad (antes de la respuesta) en cada cohorte.
c. Interrupciones de la administración en cada cohorte.
10. Progresión de la LMC a la fase acelerada (FA) o a la fase blástica (FB).

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar la eficacia de ponatinib administrado a dos dosis iniciales (30 y 15 mg 1 vez/día) comparado con nilotinib administrado a 400 mg 2 veces/día en pacientes con LMC FC que hayan desarrollado resistencia a imatinib, determinada por la RMM a los 12 meses.

OBJETIVO SECUNDARIO ?Caracterizar, en función del tratamiento y la dosis inicial de ponatinib, las tasas de AOV, AA y acontecimientos adversos graves (AAG).
?Caracterizar, en función del tratamiento y la dosis inicial de ponatinib, las tasas de respuestas citogenéticas y respuestas moleculares distintas de la RMM.
?Caracterizar mejor la eficacia en función del tratamiento y de la dosis inicial de ponatinib, lo que incluye el tiempo hasta la respuesta, la duración de las respuestas citogenética y molecular, la duración del tratamiento, la supervivencia sin progresión, la supervivencia global y el efecto del aumento escalonado de la dosis tras la pérdida de la respuesta (solo en las cohortes de ponatinib).
?Caracterizar, en función del tratamiento y la dosis inicial de ponatinib, las tasas de discontinuación, reducción de la dosis e interrupción de la administración.
?Caracterizar, en función del tratamiento y la dosis inicial de ponatinib, la tasa de respuesta hematológica.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN A los 12 meses de tratamniento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN En cada visita y el análisis final será hecho al final del estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 600.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 23/12/2015. FECHA DICTAMEN 03/12/2015. FECHA INICIO REAL 03/05/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR ARIAD Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 26 Landsdowne Street MA 02139 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO ARIAD Pharmaceuticals, Inc. - Sara Green. TELÉFONO 1 617 503 7019. FINANCIADOR ARIAD Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 3: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO SALAMANCA. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 6: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO SANTIAGO DE COMPOSTELA. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 7: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER. LOCALIDAD CENTRO MURCIA. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 8: Hospital Universitari Vall d´Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d´Hebron. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Ponatinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO ponatinib. CÓDIGO AP24534. DETALLE The duration of therapy will be determined by the patient?s response and toxicity, and patients will remain on assigned study treatment for 60 months if they are responding. PRINCIPIOS ACTIVOS Ponatinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: Ponatinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Iclusig. NOMBRE CIENTÍFICO ponatinib. CÓDIGO AP24534. DETALLE The duration of therapy will be determined by the patient?s response and toxicity, and patients will remain on assigned study treatment for 60 months if they are responding. PRINCIPIOS ACTIVOS Ponatinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 3: NILOTINIB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Tasigna. NOMBRE CIENTÍFICO nilotinib. DETALLE The duration of therapy will be determined by the patient?s response and toxicity, and patients will remain on assigned study treatment for 60 months if they are responding. PRINCIPIOS ACTIVOS NILOTINIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.