Estudio aleatorizado fase 2 de comparación de diferentes dosis-pautas de tratamiento de inducción (primer ciclo) de regorafenib en pacientes con cáncer colorrectal metastasico (mCRC).

Fecha: 2016-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-000640-34.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio aleatorizado fase 2 de comparación de diferentes dosis-pautas de tratamiento de inducción (primer ciclo) de regorafenib en pacientes con cáncer colorrectal metastasico (mCRC).

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio aleatorizado fase 2 de comparación de diferentes dosis-pautas de tratamiento de inducción (primer ciclo) de regorafenib en pacientes con cáncer colorrectal metastasico (mCRC).

INDICACIÓN PÚBLICA Cancer colorectal metastásico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cancer colorectal metastásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Consentimiento informado (CI) firmado antes de los procedimientos específicos del estudio. Los pacientes deberán ser capaces de entender y estar dispuestos a firmar un consentimiento informado por escrito.2. Hombres o mujeres mayores de 18 años. 3. Esperanza de vida mínima de 3 meses.4. Documentación histológica o citológica de adenocarcinoma de colon o recto. Se excluyen todos los demás tipos histológicos.5. Enfermedad metastásica medible en estadio IV, con como mínimo una lesión metastásica medible según los criterios RECIST v. 1.1 y documentada por evaluación radiológica.6. Pacientes con cáncer colorrectal metastásico (estadio IV).7. Progresión durante o en los 3 meses siguientes a la última administración de tratamientos de referencia aprobados, que deben incluir fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán, un anti-VEGF y un anti-EGFR (si RAS WT).8. Los pacientes tratados con oxaliplatino adyuvante deberán haber progresado durante o en los 6 meses siguientes a la finalización del tratamiento adyuvante.9. Los pacientes que progresan más de 6 meses después de la finalización del tratamiento adyuvante con oxaliplatino deben volver a recibir tratamiento basado en oxaliplatino para ser aptos para participar en el estudio. Los pacientes que han dejado el tratamiento de referencia debido a una toxicidad inaceptable que justificó la suspensión del tratamiento y excluyó el retratamiento con el mismo fármaco antes de la progresión de la enfermedad también podrán entrar en el estudio.10. Estado funcional ECOG de 0 o 1 (en los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio).11. Función de la médula ósea, el hígado y los riñones adecuada según la evaluación de los siguientes análisis de laboratorio:a. Bilirrubina total ? 1,5 veces el límite superior de normalidad (LSN) b. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ? 2,5 x LSN (5 x LSN para pacientes con afectación hepática del cáncer). c. Límite de fosfatasa alcalina ? 2,5 x LSN (5 x LSN para pacientes con afectación hepática u ósea del cáncer). d. Lipasa ? 1,5 x LSN e. Creatinina sérica 1,5 x LSN o ? 30 ml/min calculada según la ecuación de Cockcroft-Gault. f. Recuento de plaquetas > 100.000/mm3, hemoglobina > 9 g/dl, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1.500/mm3g. Cociente internacional normalizado (INR)/tiempo de tromboplastina parcial (TTP) 1,5 x LSN. (Los pacientes que estén recibiendo tratamiento con un fármaco como warfarina o heparina podrán participar siempre que no existan indicios previos de anomalías subyacentes de los parámetros de coagulación). Se realizará un estrecho control con análisis semanales hasta que el INR/TTP sea estable según un resultado obtenido antes de la administración, conforme se defina en el procedimiento de referencia local.h. No se permitirá realizar transfusiones de sangre para cumplir los criterios de inclusión.12. Las mujeres en edad fértil y los hombres deberán aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados desde antes de entrar en el programa hasta como mínimo 8 semanas después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio. El investigador o el personal designado deberá aconsejar al paciente para garantizar un control de la natalidad adecuado. En el estudio, los métodos anticonceptivos aceptables se definen como cualquier método (o combinación de métodos) recomendado desde el punto de vista médico, según las normas asistenciales habituales. Las mujeres en edad fértil deberán someterse a una prueba de embarazo un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio, y se deberá documentar un resultado negativo antes del inicio del tratamiento del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tratamiento previo con regorafenib. 2. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa en los 28 días previos al inicio del fármaco del estudio. 3. Pacientes embarazadas o en período de lactancia4. Insuficiencia cardíaca congestiva ? clase 2 de la New York Heart Association (NHYA) 5. Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (que ha empezado en los 3 últimos meses). 6. Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio. 7. Arritmias cardíacas que requieran tratamiento antiarrítmico (los betabloqueantes o la digoxina están permitidos) 8. Hipertensión no controlada. (Presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión arterial diastólica > 90 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo). 9. Tromboembolismo arterial o venoso en los 6 meses previos a la aleatorización.10. Derrame pleural o ascitis que provoca una afectación respiratoria (disnea de grado 2 según los CTCAE). 11. Infección en curso > grado 2 según los CTCAE v. 4.0. 12. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). 13. Antecedentes conocidos de hepatitis B o C activa, hepatitis crónica B o C que requiere tratamiento antiviral. 14. Pacientes con trastornos convulsivos que requieran medicación. 15. Antecedentes de aloinjerto de órganos. 16. Pacientes con indicios o antecedentes de diátesis hemorrágica, con independencia de la intensidad. 17. Cualquier hemorragia o episodio hemorrágico de grado ? 3 según los CTCAE en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio. 18. Herida tórpida, úlcera sin cicatrizar o fractura ósea no consolidada. 19. Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal. 20. Deshidratación de grado ? 1 según los CTCAE v. 4.0. 21. Consumo de sustancias psicoactivas y trastornos médicos, psicológicos o sociales que puedan interferir en la participación del paciente en el estudio o en la evaluación de los resultados del estudio. 22. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de los fármacos del estudio o excipientes de la formulación. 23. Cualquier enfermedad o afección médica que sea inestable o que pueda poner en peligro la seguridad del paciente y su cumplimiento terapéutico en el estudio. 24. Neumopatía intersticial con signos y síntomas en curso. 25. Proteinuria persistente de grado 3 (> 3,5 g/24 horas) según los CTCAE. 26. Pacientes incapaces de tragar medicamentos orales. 27. Cualquier trastorno de malabsorción. 28. Toxicidad no resuelta de > grado 1 según los CTCAE (v. 4.0) atribuida a cualquier tratamiento/procedimiento previo, salvo alopecia, hipotiroidismo y neurotoxicidad inducida por oxaliplatino > grado 2. 29. Sujetos tratados con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 (véase el apéndice 8 y el apartado 6.3.8. Medicación concomitante prohibida).30. Pacientes que reciben G-CSF en las 3 semanas previas a la firma del CI.31. Participación concomitante o participación en los últimos 30 días en otro estudio clínico. 32. Tratamiento sistémico contra el cáncer que incluye tratamiento citotóxico, inhibidores de la transducción de señales, inmunoterapia y terapia hormonal durante este estudio o 4 semanas (o 6 semanas con mitomicina C) antes de empezar a recibir el medicamento del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Porcentaje de pacientes con AA relacionados con el tratamiento de grado 3/4 en cada grupo, según los criterios CTCAE v. 4.03.

VARIABLES SECUNDARIAS Porcentaje de dosis total administrada respecto a la dosis prevista recibido en cada grupoIntensidad de dosis durante todo el tratamientoPorcentaje de reducciones, retrasos y suspensiones de dosis en cada grupoIntensidad de dosis durante los dos primeros ciclos Tasa de control de la enfermedad (TCE): porcentaje de pacientes con respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP) o enfermedad estable (EE)Supervivencia sin progresión (SSP) definida como: tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la primera progresión de enfermedad, observada radiológicamente, o muerte (lo que ocurra antes). Los pacientes que no hayan mostrado progresión y que no hayan fallecido durante el estudio serán censurados en la fecha de su última evaluación de la enfermedad.Tiempo hasta fracaso del tratamiento (TFT) definido como: tiempo desde la aleatorización hasta la fecha en que se toma la decisión de finalizar el período de tratamiento, por cualquier motivo. Para los pacientes que sigan en el período de tratamiento en el momento del análisis, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento se censurará en la fecha de su última evaluación de la enfermedad.Supervivencia global (SG): tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. Los pacientes a quienes se les pierda el seguimiento o que no habían fallecido al final del estudio se censurarán en la fecha del último contacto.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de diferentes estrategias de aumento progresivo de la dosis de regorafenib en pacientes con mCRC.

OBJETIVO SECUNDARIO Porcentaje de dosis total administrada respecto a la dosis prevista conseguido en cada grupo.Intensidad de dosis durante todo el tratamientoIntensidad de dosis durante los dos primeros ciclos Tasa de control de la enfermedad (TCE)Supervivencia sin progresión (SSP) Tiempo hasta fracaso del tratamiento (TFT)Supervivencia global (SG).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Durante el tratamiento y periodo de seguimiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Durante el tratamiento y periodo de seguimiento.

JUSTIFICACION La dosis de administración del regorafenib se determinó en base a un ensayo fase I de escalado de dosis (número de estudio del promotor 11650). El nivel de dosis más alto explorado fue de 220 mg/día durante 3 semanas, seguidas de una semana de descanso y se consideró no tolerable debido a una incidencia del 41,6% toxicidad limitante de dosis (TLD). Por tanto, el nivel de dosis inferior inmediato explorado de 160 mg/día durante 3 semanas, seguidas de una semana de descanso con una tasa de TLD del 16,7%, se consideró como la dosis máxima tolerable (MDT), así como la dosis recomendada para el fase II (RP2D Recommended Phase II Dose). Esta dosis se trasladó directamente a un ensayo fase III sin el desarrollo de un estudio de fase II entre ambos. Cabe destacar que el nivel de dosis de sub-MDT inmediato de 120 mg/día durante 3 semanas, seguidas de una semana de descanso no mostró ninguna TLD en los 7 pacientes tratados.
Por otro lado, se probó un esquema de dosis intermitente consistente en regorafenib 160 mg/día durante 1 semana seguido de 1 semana de descanso, en combinación con quimioterapia en el estudio CORDIAL demostrando un perfil de seguridad favorable. Este fenómeno es similar a lo que se ha visto con otros multi-TKI (inhibidores de la protein-quinasa), como sunitinib y sorafenib cuando se han dado en esquemas de dosis intermitentes.

Integrando los datos resultantes de los ensayos CORRECT, CONCUR y CONSIGN, con las observaciones del estudio fase I y los resultados del CORDIAL, es razonable pensar que la exploración de esquemas de dosis alternativos de regorafenib que consisten en la administración de una dosis inicial reducida de 120 mg/día durante 3 semanas seguidas de una semana de descanso, o 160 mg/día durante 1 semana seguido de 1 semana de descanso, puede mejorar la tolerabilidad del fármaco en pacientes refractarios con CCRm.

El objetivo de este estudio es la exploración de esquemas alternativos de dosificación que podrían mejorar la tolerabilidad del regorafenib y ayudar a los pacientes a pasar los dos primeros ciclos con un mejor perfil de seguridad y cumplimiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 295.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 11/07/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 09/06/2016. FECHA DICTAMEN 03/06/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/07/2016. FECHA INICIO REAL 15/07/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 29/09/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 28/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Grupo de Tratamiento de los Tumores Digestivos (TTD). DOMICILIO PROMOTOR Téllez 30. First floor, office 4.2./4.3 28007 Madrid. PERSONA DE CONTACTO Grupo de Tratamiento de los Tumores Digestivos (TTD) - Inmaculada Ruiz de Mena. TELÉFONO +34 91 378 82 75. FAX +34 91 378 82 76. FINANCIADOR BAYER , TTD. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO CÓRDOBA. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 2: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO OVIEDO. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS. SITUACION Activo.

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 5: COMPLEJO UNIVERSITARIO DE SAN CARLOS (*)

NOMBRE CENTRO COMPLEJO UNIVERSITARIO DE SAN CARLOS (*). LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 7: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 8: COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO SANTANDER. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Activo.

CENTRO 10: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 12: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 13: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Stivarga. DETALLE Until progression disease, consent withdrawal , toxicity, medical decision. PRINCIPIOS ACTIVOS REGORAFENIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.