Estudio aleatorizado, abierto de fase III para evaluar la eficacia y seguridad de KRN23 frente al tratamiento con fosfato oral y vitamina D activa en pacientes pediátricos con hipofosfatemia ligada al cromosoma X (HLX).

Fecha: 2016-09. Area: Procesos fisiológicos [G] - Huesos y nervios [G11].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-000600-29.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio aleatorizado, abierto de fase III para evaluar la eficacia y seguridad de KRN23 frente al tratamiento con fosfato oral y vitamina D activa en pacientes pediátricos con hipofosfatemia ligada al cromosoma X (HLX).

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Procesos fisiológicos [G] - Huesos y nervios [G11].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio aleatorizado, abierto de fase III para evaluar la eficacia y seguridad de KRN23 frente al tratamiento con fosfato oral y vitamina D activa en pacientes pediátricos con hipofosfatemia ligada al cromosoma X (HLX).

INDICACIÓN PÚBLICA Raquitismo hereditario.

INDICACIÓN CIENTÍFICA La hipofosfatemia ligada al cromosoma X (HLX) es un trastorno de pérdida renal de fosfato, mineralización ósea deficiente y alteración del cartílago de crecimiento u osificación endocondral causada por mutaciones inactivantes en el gen PHEX (gen regulador del fosfato con homologías con endopeptidasas en el cromosoma X) y constituye la forma más frecuente de raquitismo hereditario.

CRITERIOS INCLUSIÓN Las personas aptas para participar en este estudio deben cumplir todos los criterios siguientes:
1) Ambos sexos, de 1 a 12 años de edad con signos radiográficos de raquitismo con una puntuación total mínima en la puntuación de gravedad del raquitismo (RSS) de 2, determinado mediante interpretación central.
2) Mutación en el gen PHEX o variante de significado incierto en el paciente o en un familiar directo con herencia apropiada ligada al cromosoma X.
3) Datos bioquímicos relacionados con HLX: fósforo sérico <3,0 mg/dl (0,97 mmol/l).
4) Creatinina sérica dentro del intervalo normal ajustado a la edad*.
5) 25(OH)D en suero por encima del límite inferior de la normalidad (16 ng/ml) en la visita de selección**.
6) Haber recibido tanto tratamiento con fosfato oral como vitamina D activa durante al menos 12 meses consecutivos (para niños hasta 3 años) o al menos 6 meses consecutivos (para niños <3 años) antes de la visita de selección.
7) Voluntad de facilitar el acceso a la historia clínica previa para recopilar los datos históricos de crecimiento y radiográficos, así como los antecedentes patológicos.
8) Proporcionar el asentimiento por escrito o verbal (como corresponda según el paciente y la región) y consentimiento informado por escrito de un representante legal después de la explicación de la naturaleza del estudio y antes de que se realice ningún procedimiento relacionado con el estudio.
9) Deben, en opinión del investigador, estar dispuestos y ser capaces de completar todos los aspectos del estudio, cumplir el calendario de visitas del estudio y someterse a las evaluaciones.
10) Las participantes de sexo femenino que alcancen la menarquia deben contar con una prueba de embarazo negativa en la selección y someterse a pruebas de embarazo adicionales durante el estudio. En caso de ser sexualmente activos, los pacientes de ambos sexos deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Las personas que cumplan alguno de los siguientes criterios de exclusión no serán aptas para participar en este estudio:
1) Estadio de Tanner de 4 o superior en la exploración física.
2) Percentil de estatura >50 % según las normas específicas del país.
3) Uso de antiácidos de hidróxido de aluminio (p. ej., Maalox® y Mylanta®), corticoesteroides sistémicos, acetazolamida y tiazidas en los 7 días previos a la visita de selección.
4) Uso previo o actual de leuprorelina (p. ej., Lupron®, Viadur®, Eligard®), triptorelina (TRELSTAR®), goserelina (Zoladex®) u otros fármacos conocidos por retrasar la pubertad.
5) Uso de tratamiento con hormona del crecimiento en los 12 meses previos a la visita de selección.
6) Presencia en la ecografía renal de nefrocalcinosis de grado 4 según la siguiente escala:
0 = Normal
1 = Anillo hiperecogénico débil alrededor de las pirámides medulares
2 = Anillo ecogénico más intenso con ecos débiles que llenan la pirámide completa
3 = Ecos de intensidad uniforme en toda la pirámide
4 = Formación de cálculos: foco solitario de ecos en la punta de la pirámide
7) Cirugía ortopédica programada o recomendada (implantación o retirada), incluidas grapas, 8 placas u osteotomía, en las primeras 40 semanas del estudio.
8) Hipo o hipercalcemia, definidas como niveles séricos de calcio fuera de los límites normales ajustados a la edad*.
9) Signos de hiperparatiroidismo (niveles de hormona paratiroidea [PTH] 2,5 veces el límite superior de la normalidad [LSN]).
10) Uso de medicamentos destinados a suprimir la PTH (p. ej., cinacalcet, calcimiméticos) en los 2 meses previos a la visita de selección.
11) Presencia o antecedentes de cualquier afección que, en opinión del investigador, ponga al paciente en alto riesgo de escaso cumplimiento terapéutico o de no completar el estudio.
12) Presencia de una afección o enfermedad concurrente que pudiera interferir en la participación en el estudio o afectar a la seguridad.
13) Antecedentes de infección recurrente o predisposición a esta, o antecedentes de inmunodeficiencia conocida.
14) Uso de un anticuerpo monoclonal terapéutico en los 90 días previos a la visita de selección o antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas a cualquier anticuerpo monoclonal.
15) Presencia o antecedentes de cualquier hipersensibilidad a los excipientes de KRN23 que, en opinión del investigador, pueda poner al paciente en mayor riesgo de sufrir efectos adversos.
16) Uso de cualquier producto en investigación o producto sanitario en investigación en los 30 días previos a la selección, o necesidad de cualquier fármaco en investigación antes de completar todas las evaluaciones programadas del estudio.
O, en Japón, uso de cualquier producto en investigación o producto sanitario en investigación en los 4 meses previos a la selección, o necesidad de cualquier fármaco en investigación antes de completar todas las evaluaciones programadas del estudio.
* Estos criterios se deben determinar en función de los valores en ayunas durante la noche (mínimo 4 horas) obtenidos en la visita de selección o basal.
** Si los niveles de 25(OH)D están por debajo del intervalo normal, se prescribirá un complemento de 25(OH)D. Suponiendo que un paciente cumple todos los demás requisitos de elegibilidad, podrá volver a someterse a la selección después de un mínimo de 7 días de tratamiento.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal consistirá en comparar entre el grupo de KRN23 y el grupo de control activo:
¿ El cambio en el raquitismo en la semana 40 evaluado mediante la puntuación global de la impresión radiográfica global de cambio (RGI-C).

VARIABLES SECUNDARIAS Los siguientes criterios de valoración secundarios consistirán en comparar entre el grupo de KRN23 y el grupo de control activo:
¿ La proporción de pacientes con una puntuación global media de la RGI-C mayor o igual a +2,0 (curación importante) en la semana 40 y la semana 64.
¿ El cambio en el raquitismo en la semana 64 evaluado mediante la puntuación global de la RGI-C.
¿ El cambio respecto al inicio en la puntuación total de la RSS en las semanas 40 y 64.
¿ El cambio en las anomalías óseas de las extremidades inferiores, incluidas la rodilla vara y la rodilla valga, evaluado mediante la puntuación de la longitud de las piernas de la RGI-C en las semanas 40 y 64.
¿ El cambio en la estatura en bipedestación (o longitud en decúbito en niños <2 años) respecto al inicio del estudio en las semanas 24, 40 y 64 en centímetros.
¿ El cambio en las puntuaciones z de la estatura para la edad respecto al inicio del estudio en las semanas 24, 40 y 64.
¿ El cambio en la velocidad de crecimiento respecto a los valores previos al tratamiento y posteriores a este en las semanas 40 y 64 en cm/año.
¿ Las evaluaciones farmacodinámicas*, que incluyen:
o El cambio en el tiempo respecto al inicio en los niveles de fósforo en suero.
o El cambio en el tiempo respecto al inicio en los niveles de 1,25(OH)2D en suero, fósforo en orina, cociente entre la tasa de reabsorción tubular renal máxima de fosfato y la tasa de filtración glomerular (TmF/TFG) y la reabsorción tubular de fosfato (RTF).
o El cambio y el cambio porcentual en el tiempo respecto al inicio en los marcadores bioquímicos de recambio óseo que refleja la gravedad del raquitismo (fosfatasa alcalina [FA]).
*Las muestras de sangre y orina se recogerán después de un ayuno durante la noche de un mínimo de 4 horas y antes de la administración del fármaco (si procede) según la pauta posológica.
¿ Dolor, fatiga y función física: cambio respecto al inicio en las puntuaciones de los campos de interferencia del dolor pediátrico, función física/movilidad y fatiga del sistema de información de medidas de resultados notificados por el paciente (PROMIS) (para pacientes de 5 años o mayores en la visita de selección) en las semanas 24, 40 y 64.
¿ Intensidad del dolor: cambio respecto al inicio en la escala revisada de dolor con caras (FPS-R) (para pacientes de 5 años o mayores en la visita de selección) en las semanas 24, 40 y 64.
¿ Capacidad para caminar: cambio respecto al inicio en la distancia total recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M) y porcentaje del valor normal esperado (para pacientes de 5 años o mayores en la visita de selección) en las semanas 24, 40 y 64.
Farmacocinética:
¿ KRN23 en suero (nivel antes de la dosis).
Evaluaciones de la seguridad:
La seguridad se evaluará y comparará con el control activo mediante la incidencia, frecuencia e intensidad de los AA y acontecimientos adversos graves (AAG), incluidos los cambios clínicamente significativos, respecto al inicio del estudio en los puntos temporales programados para las siguientes variables:
¿ Constantes vitales y peso.
¿ Exploraciones físicas.
¿ TFGe (calculada mediante la ecuación de Bedside Schwartz).
¿ Ecografía renal para evaluar la nefrocalcinosis.
¿ Ecocardiograma (ECO) (para pacientes de 5 años o mayores ).
¿ Bioquímica, hematología y análisis de orina, incluidos parámetros bioquímicos adicionales de interés de KRN23/HLX (25(OH)D en suero; lipasa; amilasa; creatinina; calcio e iPTH en suero; y calcio y creatinina en orina).
¿ Análisis de anticuerpos anti-KRN23 y toxicidades limitantes de dosis.
¿ Medicación concomitante.
¿ ECG. Evaluaciones exploratorias:
¿ Calidad de vida relacionada con la salud: cambio respecto al inicio en el cuestionario de salud SF-10 para niños (SF-10; para pacientes de 5 años o mayores en la visita de selección) en las semanas 24, 40 y 64.
¿ Análisis odontológico para valorar el número de acontecimientos dentales como caries, retraso en la dentición, hipoplasia del esmalte, abscesos dentales y gingivitis.
Comité de vigilancia de los datos
Un CVD independiente compuesto por miembros con conocimientos especializados en enfermedades metabólicas del hueso, cardiología y nefrología, y en la realización de ensayos clínicos en niños que actuarán en calidad de asesores para controlar la seguridad de los pacientes de forma regular durante todo el ensayo. El CVD se reunirá al menos dos veces al año durante el periodo controlado con producto activo. Las funciones y responsabilidades del CVD se definirán en sus propios estatutos.

OBJETIVO PRINCIPAL ¿ Evaluar el efecto del tratamiento con KRN23 sobre la mejora del raquitismo en niños con HLX en comparación con el control activo (fosfato oral/vitamina D activa).

OBJETIVO SECUNDARIO Objetivos secundarios de eficacia: Evaluar efectos de KRN23 frente a control activo sobre:
Velocidad de crecimiento y deformidad de extremidades inferiores.
Marcadores farmacodinámicos que reflejan el estado de la homeostasis del fósforo, incluidos niveles de 1,25(OH)2D en suero, niveles de fósforo en suero y orina, cociente entre tasa de reabsorción tubular renal máxima de fosfato y tasa de filtración glomerular, y reabsorción tubular de fosfato.
Marcadores bioquímicos de recambio óseo que reflejan la gravedad del raquitismo (fosfatasa alcalina).
Capacidad para caminar y dolor, fatiga y función física/movilidad notificados por paciente/progenitor.
Objetivo farmacocinético:
Evaluar FC de KRN23 durante el ciclo de administración.
Objetivo de seguridad:
Evaluar perfil de seguridad y tolerabilidad de KRN23 en tratamiento de niños con HLX (de 1 a 12 años de edad), incluidos acontecimientos adversos (p. ej., nefrocalcinosis), versus control activo, y perfil de inmunogenicidad.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN semana 40.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Semanas 24, 40 y 64.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES No. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 60.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 19/09/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 19/09/2016. FECHA DICTAMEN 13/09/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/09/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 31/07/2017. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 07/04/2017. MOTIVOS FIN ANTICIPADA ESPAÑA El periodo de reclutamiento se cerró a nivel global el día 31 de Marzo del 2017 por alcanzar el objetivo de reclutamiento. En España, en el único centro participante, tres pacientes fueron seleccionados pero los tres fueron fallo de selección con lo que ningún paciente fue aleatorizado ni recibieron tratamiento del estudio. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 31/03/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Ultragenyx Pharmaceuticals Inc. DOMICILIO PROMOTOR 60 Leveroni Court 94949 Novato, CA. PERSONA DE CONTACTO Hospital Infantil Universitario Niño Jesús - Dr. Gabriel Angel Martos Moreno. TELÉFONO 34 915035900 627. FAX . FINANCIADOR Ultragenyx Pharmaceuticals Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Endocrinología Pediátrica.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Recombinant human IgG1 monoclonal antibody to fibroblast growth factor 23 [FGF23]. CÓDIGO KRN23. DETALLE 64 weeks initially, plus 96 week extension phase. PRINCIPIOS ACTIVOS Burosumab , Burosumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.