Estudio abierto de fase I/II en sujetos con MPS IIIB para evaluar la seguridad a largo plazo y el efecto de SBC-103 administrado por vía intravenosa.

Fecha: 2016-04. Area: Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-003400-39.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio abierto de fase I/II en sujetos con MPS IIIB para evaluar la seguridad a largo plazo y el efecto de SBC-103 administrado por vía intravenosa.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio abierto de fase I/II en sujetos con MPS IIIB para evaluar la seguridad, farmacocinética y farmacodinámica/eficacia de SBC-103 administrado por vía intravenosa.

INDICACIÓN PÚBLICA .

INDICACIÓN CIENTÍFICA Mucopolisacaridosis III, tipo B (MPS IIIB), Sanfilippo B.

CRITERIOS INCLUSIÓN Un sujeto que cumpla todos los criterios de inclusión siguientes será apto para participar en este estudio:
1. Presenta un diagnóstico definitivo de MPS IIIB, determinado por lo siguiente:
a. Deficiencia documentada en la actividad de la enzima alfa-N-acetilglucosaminidasa (NAGLU) <=10 % del valor medio en individuos normales (Heron, 2011, Am J Met Genet A) según los resultados de las pruebas de un laboratorio central en el periodo de selección.
O BIEN
b. Mutaciones documentadas relacionadas con la funcionalidad en ambos alelos del gen NAGLU según resultados de pruebas anteriores de un laboratorio local (si se encuentran disponibles) o resultados del laboratorio central en el periodo de selección.
2. Niños de 2 o más años de edad y menores de 12 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado, y con un equivalente en edad de >=1 años en las Escalas de conducta adaptativa de Vineland, 2ª edición (Vineland-II).
3. Presentar un retraso del desarrollo documentado con inicio antes de los 6 años de edad, definido por:
a. Retraso cognitivo evaluado por BSID-III o KABC-II.
O BIEN
b. Retraso en el lenguaje, estancamiento o regresión de las capacidades lingüísticas según determine el investigador y lo confirme la escala Vineland-II (dominio de la comunicación) administrada en el periodo de selección (por ejemplo, el sujeto utiliza palabras aisladas, palabras asociadas como oraciones por combinación de dos palabras, lenguaje reducido o escaso o dificultad lingüística para entender).
4. El sujeto o su padre, madre o tutor (si corresponde) da su consentimiento para participar en el estudio y proporciona consentimiento informado por escrito antes de que se realice ninguno de los procedimientos previstos en el estudio. Si el sujeto es menor de edad, se muestra dispuesto a otorgar su asentimiento cuando lo exijan las normas locales y siempre que se le considere capaz de hacerlo.
5. Las mujeres en edad fértil en el momento de obtención del consentimiento o que lleguen a la edad fértil durante su participación en el estudio (a) deberán presentar una prueba de embarazo en orina negativa en el momento de la selección, (b) no podrán estar amamantando y (c) deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo muy fiable (tasa teórica de fracasos inferior al 5 % anual) mientras dure el estudio y durante 30 días después de la última dosis de SBC-103. Se puede considerar que una mujer no es potencialmente fértil si aún no ha comenzado a tener la menstruación o se ha sometido a esterilización quirúrgica (es decir, histerectomía total o salpingooforectomía bilateral).
6. Los varones deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo muy fiable (tasa teórica de fracasos inferior al 5 % anual) durante cualquier contacto sexual con mujeres en edad fértil mientras participan en el estudio y durante 30 días después de finalizar el estudio, aunque se hayan sometido a vasectomía con éxito.
7. Disposición y capacidad para cumplir los requisitos del protocolo hasta donde se pueda esperar de un sujeto con deterioro cognitivo.

Parte B
Requisitos para la Parte B (tratamiento con 1 y/o 3 mg/kg)
Los sujetos serán aptos para continuar el tratamiento con 1 y/o 3 mg/kg de SBC-103 ASA en la Parte B si no cumplen ninguno de los criterios de exclusión enumerados anteriormente y si cumplen los siguientes criterios:
1. Finalización de la Parte A sin toxicidad incontrolable del fármaco del estudio,
2. Se siguen cumpliendo los criterios de inclusión 4-7 anteriores y
3. El CRS y el promotor han revisado los datos de seguridad del sujeto correspondientes a la Parte A y han determinado que es aceptable que el sujeto reinicie el tratamiento en la Parte B.

Parte C
Requisitos para la Parte C (tratamiento con 5 y/o 10 mg/kg)
Los sujetos serán aptos para continuar el tratamiento con SBC-103 con una dosis más alta (5 o 10 mg/kg ASA) en la Parte C si no cumplen ninguno de los criterios de exclusión enumerados anteriormente y si cumplen los siguientes criterios:
1. Finalización de al menos 4 dosis de 3 mg/kg en la Parte A o en la Parte B sin toxicidad incontrolable del fármaco del estudio; y
2. Se siguen cumpliendo los criterios de inclusión 4-7 anteriores.

CRITERIOS EXCLUSIÓN No se considerarán aptos para participar en el estudio los pacientes que cumplan alguno de los criterios siguientes:
1. Tratamiento genético recibido en cualquier momento, o cualquier fármaco en investigación (incluidas dosis altas de genisteína > 150 mg/kg/día) o dispositivo diseñado como tratamiento para la MPS IIIB en el plazo de 30 días anteriores al periodo de selección, o en ese momento recibe tratamiento de otro estudio que implica fármacos o dispositivos en investigación.
2. Tiene implantados elementos metálicos internos o externos fijos que pueden suponer un riesgo para la seguridad en el caso de evaluaciones del estudio que utilicen campos magnéticos, o cualquier otra circunstancia o trastorno médico en el que esté contraindicada la resonancia magnética (RM) conforme a las normas locales del centro.
3. Trasplante previo de médula ósea o de células madre hematopoyéticas.
4. Hipersensibilidad presunta o conocida a la anestesia o si el uso de un sedante está contraindicado por algún motivo.
5. Antecedentes de trastorno convulsivo mal controlado.
6. Trastorno hemorrágico o cualquier otra circunstancia o trastorno médico en el que esté contraindicada la punción lumbar (para la obtención de LCR) conforme a las normas locales del centro.
7. Hipersensibilidad conocida a los huevos. Los sujetos que presenten alto riesgo de sufrir alergias alimentarias que puedan incluir los huevos requerirán pruebas específicas conforme a las normas locales.
8. Otros trastornos médicos o enfermedades concomitantes (por ejemplo, alanina aminotransferasa [ALT] o aspartato aminotransferasa [AST] > 3 veces el límite superior de la normalidad [LSN], confirmado mediante pruebas repetidas, analizado en un laboratorio central o local y conforme al intervalo de referencia convencional proporcionado en el manual del laboratorio central) u otros marcadores de disfunción hepática clínicamente significativa (por ejemplo, bilirrubina elevada, [con la excepción de pacientes con enfermedad de Gilbert confirmada] confirmados por pruebas repetidas o niveles elevados de tiempo de protrombina [TP]/cociente internacional normalizado [CIN] confirmados por pruebas repetidas y analizados en un laboratorio central o local y conforme al intervalo de referencia convencional proporcionado en el manual del laboratorio central) que según el criterio del investigador, tras consultar al promotor, afectarían al cumplimiento del estudio o generarían confusión en la interpretación de los datos.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de evaluación principal en este estudio es la seguridad y tolerabilidad de SBC-103 en sujetos con MPS IIIB. Las evaluaciones de seguridad incluirán lo siguiente:
- Incidencia de AA, acontecimientos adversos graves (AAG) y las reacciones-asociadas a la infusión (RAI).
- Variaciones con respecto al momento basal en los análisis clínicos (hematología, bioquímica sérica y análisis de orina) y datos del LCR (recuentos de células, glucosa y proteína).
- Variaciones en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones respecto al momento basal.
- Variaciones de las constantes vitales durante y después de la infusión, en comparación con los valores previos -a la infusión.
- Hallazgos de la exploración física.
- Uso de medicamentos y tratamientos concomitantes.
- Evaluación de anticuerpos contra el fármaco (ACF), que incluirá tasa de seroconversión, tiempo hasta seroconversión y título de ACF según el momento, título máximo de ACF y estado de título de ACF (positivo/negativo) y el efecto de ACF en la seguridad de SBC-103, incluida la relación entre sujetos con ACF-positivos y la incidencia de RAI.

VARIABLES SECUNDARIAS Los criterios de valoración secundarios de este estudio son las mediciones en el momento basal y después del tratamiento de las siguientes evaluaciones:
- Perfil FC de SBC-103 después de dosis únicas y repetidas:
- Concentración sérica máxima observada (Cmáx).
- Tiempo hasta la Cmáx (Tmáx).
- Área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta el último momento de evaluación (AUCúlt).
- Área bajo la curva de concentración-tiempo extrapolada hasta el infinito (AUC¿).
- Semivida (T1/2).
- Aclaramiento (Cl).
- Volumen de distribución en la fase terminal (Vz).
- Índice de acumulación (Iac)
- Efectos del tratamiento con SBC-103 sobre la aparición, la magnitud y la reversibilidad de los cambios en la concentración de HS total en LCR, suero y orina.
- Función neurocognitiva y del desarrollo determinadas por las puntuaciones en Vineland-II y, según corresponda a la edad del sujeto, BSID-III o KABC-II, el Test Bruininks-Oseretsky sobre habilidades motrices, segunda edición, versión abreviada (BOT-2 Brief Form) y Lista de comprobación de la comunicación de los niños, segunda edición (CCC-2).
- Estructura cerebral determinada por la proporción relativa del volumen de sustancia gris y blanca, y los índices de integridad microestructural evaluados mediante RM del cerebro.
- Efecto de la interrupción temporal del tratamiento con SBC-103 (entre las Partes A y B) sobre la seguridad, tolerabilidad y determinados marcadores de FD/eficacia.

Los criterios de valoración exploratorios de este estudio son examinar la aparición, magnitud y reversibilidad de cambios en biomarcadores exploratorios, la concentración de SBC-103 en LCR, las características de la enfermedad MPS IIIB, sus síntomas y la calidad de vida (CdV) tras la administración intravenosa de SBC103:
*Biomarcadores:
- Variaciones en derivados de HS de extremo no reductor en LCR, suero y orina
- Variaciones en la ferritina y quitotriosidasa séricas
- Variaciones en los marcadores del LCR relacionadas con la enfermedad, como por ejemplo, el factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF), calbindina D, Tau, pTau, ¿-amiloide, albúmina, inmunoglobulina G (IgG), ácido glutámico y glicina
- Variaciones en el ácido glutámico y la glicina en relación con el plasma (transportadores- de aminoácidos excitadores que son marcadores de la función de transporte)
- Variaciones en el índice de albúmina en suero/LCR (IA-LCR)
- Variaciones en el índice de IgG ([índice de IgG en LCR/suero]/[IA-LCR])
- Variaciones en los marcadores inflamatorios en suero
* Características de la enfermedad, síntomas y CdV
- Evaluación de la disfunción o los trastornos del sueño determinados por el cuestionario de hábitos del sueño infantil (Children's Sleep Habits Questionnaire [CSHQ])
- Evaluación del comportamiento determinado por las Escalas de puntuación de conductas de Sanfilippo (SBRS)
- Evaluación de la CdV subjetiva determinada por el Cuestionario de salud abreviado para niños (SF-10)
- Evaluación de la CdV del cuidador determinada por el cuestionario de salud abreviado de 12 apartados de Zarit (Zarit Burden Interview [ZBI])
- Acentuación los rasgos según el Facial Dysmorphology Novel Analysis [FDNA]
- Biomarcadores de interés adicionales en sangre u orina que se identifiquen durante el transcurso de este estudio en función de los datos que aparezcan en la bibliografía científica o el programa de desarrollo de la MPS IIIB del promotor (si existe suficiente volumen de muestra y lo permite la legislación local).
- Evaluación de los genes que podrían contribuir al fenotipo de la enfermedad o modificarlo mediante una muestra de ADN (donde lo permita la legislación local y sujeta a la aprobación discrecional del Comité ético de investigación clínica [CEIC] de cada centro y del consentimiento o asentimiento del sujeto [o el de su progenitor o tutor legal]).

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la administración intravenosa (IV) de SBC-103 en sujetos con mucopolisacaridosis III, tipo B (MPS IIIB, Sanfilippo B) con signos o síntomas evaluables de retraso del desarrollo.

OBJETIVO SECUNDARIO - Determinar el perfil farmacocinético (FC) de SBC-103 administrado por vía IV.
- Determinar los efectos de de SBC-103 por administración IV sobre el grado, la aparición y la magnitud de los cambios en la concentración de heparán sulfato (HS) total en líquido cefalorraquídeo (LCR), suero y orina.
- Evaluar la farmacodinámica (FD)/eficacia de SBC-103 por administración IV determinada por la función neurocognitiva y del desarrollo y el cambio en las estructuras cerebrales.
- Evaluar el impacto de la interrupción temporal del tratamiento con SBC-103 (entre las Partes A y B) sobre la seguridad, tolerabilidad y determinados marcadores de FD/eficacia, incluida la reversibilidad de las variaciones de la concentración total del HS en LCR, suero y orina.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Cada dos semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Cada dos semanas.

JUSTIFICACION La justificación médica del tratamiento enzimático sustitutivo (TES) y, de manera específica, el posible beneficio médico de administrar por vía intravenosa (IV) la enzima recombinante para la MPS IIIB están respaldados por el éxito del uso del TES con perfiles favorables de riesgo-beneficio para tratar otras EDL, los datos preclínicos que demuestran el beneficio de la reducción del sustrato en el SNC en manifestaciones del en EDL, como los síndromes de MPS III, y los datos preclínicos que demuestran la capacidad de SBC-103 administrado por vía intravenosa, una alfa-N-acetilglucosaminidasa (NAGLU) humana recombinante, para reducir los niveles de sustrato en el hígado y el cerebro en el modelo animal de la MPS IIIB.
El TES se ha utilizado con éxito para tratar varias EDL con perfiles favorables de riesgo-beneficio.
Estudios preclínicos con diversas modalidades terapéuticas experimentales han demostrado que la reducción del sustrato en el SNC en EDL, como los síndromes de MPS III, va acompañada de mejoras en las manifestaciones del SNC.
En resumen, este conocimiento y el precedente establecido para otras EDL justifican que el TES con SBC-103 puede ser beneficioso para pacientes con MPS IIIB. El desarrollo de un entendimiento más completo de la farmacocinética (FC) y la farmacodinámica (FD)/eficacia de SBC-103 mediante este estudio ofrecerá más información sobre la selección de la dosis y la pauta para futuros estudios de SBC-103 como un TES para la MPS IIIB, una enfermedad con graves complicaciones del SNC.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES No. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 9.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 14/04/2016. FECHA DICTAMEN 13/04/2016. FECHA INICIO PREVISTA 03/04/2016. FECHA INICIO REAL 08/07/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/09/2017. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 24/08/2017. MOTIVOS FIN ANTICIPADA ESPAÑA La decisión se tomo después de revisar los datos del estudio NGLU-CL02 que
mostraban lo siguiente:
- SBC-103 era seguro y biológicamente activo;
- En la parte C del estudios los cambios en el sulfato de heparano del líquido
cefalorraquídeo fueron mínimos a las 24 semanas, y no se mantuvieron a las 52
semanas en la Parte C;
- No hubo evidencia clara de una mejora clínicamente relevante en la función
neurocognitiva.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Alexion Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 33 Hayden Ave. MA 02421 Lexington. PERSONA DE CONTACTO Loralie Brennen, Assoc Dir Clin Ops. TELÉFONO +34 900 834223. FINANCIADOR NA. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU. LOCALIDAD CENTRO ESPLUGUES DE LLOBREGAT. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Recombinant Human Alpha-N-Acetylglucosaminidase (rhNAGLU). CÓDIGO SBC-103. DETALLE Every other week treatment during a period of 132 (24 + 128) weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS not available. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.