Este es un estudio de fase 3, abierto, multicéntrico, aleatorizado para comparar la eficacia y seguridad del tratamiento con ASP2215 frente a la quimioterapia de rescate en sujetos con leucemia mieloide aguda (LMA) con mutación en FLT3 y que son recidivantes o resistentes después de la primera línea de terapia de LMA.

Fecha: 2015-11. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-000140-42.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Este es un estudio de fase 3, abierto, multicéntrico, aleatorizado para comparar la eficacia y seguridad del tratamiento con ASP2215 frente a la quimioterapia de rescate en sujetos con leucemia mieloide aguda (LMA) con mutación en FLT3 y que son recidivantes o resistentes después de la primera línea de terapia de LMA.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3 abierto, multicéntrico y aleatorizado de ASP2215 frente a quimioterapia de rescate en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o resistente con mutación en FLT3.

INDICACIÓN PÚBLICA LMA es el cáncer de la línea mieloide de las células de la sangre caracterizado por un rápido crecimiento anormal de glóbulos blancos que se acumulan en la médula ósea.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia mieloide aguda recidivante o resistente.

CRITERIOS INCLUSIÓN El sujeto es elegible para el estudio si cumple todos los criterios siguientes:
1. Deberán obtenerse el consentimiento informado por escrito y la declaración relativa a la privacidad aprobados por el comité ético de investigación clínica (CEIC), de conformidad con la legislación nacional (p. ej., autorización según la Ley estadounidense sobre transferencia y responsabilidad de seguros sanitarios en los centros de EE UU) del sujeto o de su representante legal autorizado antes de realizar cualquiera de los procedimientos relacionados con el estudio (incluida la retirada de la medicación prohibida, si procede).
2. El sujeto es mayor de edad según la legislación local en el momento en que se firma el consentimiento informado.
3. El sujeto tiene un diagnóstico de LMA primaria o de LMA secundaria a un síndrome mielodisplásico (SMD) según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud [Swerdlow y cols., 2008], determinado mediante estudio anatomopatológico en el centro que lo trata.
4. El sujeto muestra resistencia o recidiva después del tratamiento de primera línea de la LMA (con o sin TCPH).
-La resistencia al tratamiento de primera línea de la LMA se define como:
a. La ausencia de RC/RCi/RCp con el tratamiento inicial. Un sujeto elegible para el tratamiento convencional deberá recibir al menos 1 ciclo de un bloque de inducción que contenga una antraciclina en la dosis habitual para el régimen de inducción seleccionado. Un sujeto no elegible para el tratamiento convencional deberá haber recibido al menos 1 bloque completo del tratamiento de inducción considerado laopción terapéutica óptima para inducir remisión en este sujeto según la valoración del investigador.
-La primera recidiva hematológica no tratada se define como:
a. El sujeto tiene que haber conseguido una RC/RCi/RCp (criterios según la definición de [Cheson y cols. 2003], véase la sección 5.3) después del tratamiento de primera línea y presentar recidiva hematológica.
b.
5. El sujeto da positivo para la mutación activadora en FLT3 en médula ósea o en sangre entera según el laboratorio central. A criterio del investigador, cuando un sujeto presente enfermedad en proliferación rápida y no pueda esperarse a tener los resultados del laboratorio central, se podrá incluir al sujeto basándose en los análisis locales.
6. El sujeto tiene un estado funcional del ECOG <= 2.
7. El sujeto es elegible para la quimioterapia de rescate preseleccionada según la valoración del investigador.
8. El sujeto deberá cumplir los criterios siguientes en los análisis clínicos:
- Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) en suero <= 2,5 x límite superior de la normalidad (LSN)
- Bilirrubina total en suero <= 1,5 x LSN
- Creatinina sérica <= 1,5 x LSN o índice de filtración glomerular estimado > 50 ml/min, calculada mediante la ecuación de modificación de la dieta en la nefropatía.
9. El sujeto admite la administración oral del fármaco del estudio.
10. Las mujeres deberán:
*No estar en edad fértil:
- ser posmenopáusicas (haber estado al menos 1 año sin menstruación) antes de la selección o
- haber sido esterilizadas quirúrgicamente (al menos 1 mes antes de la selección)
* O, si están en edad fértil,
- Comprometerse a no intentar quedarse embarazadas durante el estudio y en los 45 días siguientes a la última administración del fármaco del estudio
- Y dar negativo en una prueba de embarazo en orina realizada en la selección
- Y, en caso de actividad heterosexual, comprometerse a utilizar de modo constante 2 métodos anticonceptivos eficaces conforme a las normas localmente aceptadas (de los que 1 deberá ser un método de barrera) desde la selección y durante todo el período del estudio y en los 45 días siguientes a la última administración del fármaco del estudio.
11. Las mujeres deberán comprometerse a evitar la lactancia materna en la selección, durante todo el período del estudio y en los 45 días siguientes a la última administración del fármaco del estudio.
12. Las mujeres deberán abstenerse de donar óvulos en la selección, durante todo el período del estudio y durante los 45 días siguientes a la última administración del fármaco del estudio.
13. Los pacientes varones y sus parejas femeninas en edad fértil deberán utilizar 2 métodos anticonceptivos eficaces conforme a las normas localmente aceptadas (de los que uno deberá ser un método de barrera) desde la selección, durante todo el período del estudio y durante los 105 días siguientes a la última administración del fármaco del estudio.
14. Los pacientes varones deberán abstenerse de donar semen desde la selección, durante todo el período del estudio y durante los 105 días siguientes a la última administración del fármaco del estudio.
15. El sujeto se compromete a no participar en otro estudio de intervención mientras esté recibiendo tratamiento.
NO se permitirán excepciones a los criterios de inclusión.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Se excluirá del estudio a los sujetos que cumplan alguno de los criterios siguientes:
1. Al sujeto se le ha diagnosticado leucemia promielocítica aguda.
2. El sujeto tiene leucemia positiva para BCR-ABL (leucemia mielógena crónica en crisis blástica).
3. El sujeto tiene LMA secundaria a quimioterapia previa para otras neoplasias (excepto para SMD).
4. El sujeto tiene una segunda o posterior recidiva hematológica o ha recibido tratamiento de rescate por enfermedad resistente.
5. El sujeto tiene leucemia en el sistema nervioso central clínicamente activa.
6. Se ha diagnosticado al sujeto otro proceso maligno, a menos que lleve al menos 5 años libre de enfermedad. Los sujetos con cáncer de piel distinto del melanoma, carcinoma in situ o neoplasia intraepitelial de cuello uterino tratados, sea cual sea el tiempo libre enfermedad, son elegibles para este estudio si se ha completado el tratamiento definitivo del proceso. Los sujetos con cáncer de próstata limitado al órgano sin signos de enfermedad recurrente o progresiva son elegibles si han iniciado hormonoterapia o la neoplasia maligna se ha extirpado quirúrgicamente o se ha tratado con radioterapia definitiva.
7. El sujeto ha recibido tratamiento previo con ASP2215 u otro inhibidor de FLT3 (a excepción del sorafenib usado en el régimen de tratamiento de primera línea como parte de la inducción, la consolidación o el mantenimiento).
8. El sujeto tiene una anomalía de importancia clínica en las pruebas de coagulación, como coagulación intravascular diseminada.
9. Se ha sometido al sujeto a cirugía mayor en las 4 semanas previas a la primera dosis del estudio.
10. El sujeto ha recibido radioterapia en las 4 semanas previas a la primera dosis del estudio.
11. El sujeto tiene insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA) o antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la NYHA, a menos que en un ecocardiograma de selección realizado en el mes previo a la entrada en el estudio se determine una fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= 45%.
12. El sujeto tiene un valor medio en tres determinaciones de intervalo QTcF > 450 ms en la selección, según la interpretación central.
13. El sujeto tiene síndrome de prolongación del intervalo QT en la selección.
14. El sujeto tiene hipopotasemia e hipomagnesemia en la selección (definidas como valores por debajo del límite inferior de la normalidad [LIN]).15. El sujeto tiene una infección no controlada activa.
16. Se sabe que el sujeto tiene infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
17. El sujeto sufre hepatitis B o C activa u otro trastorno hepático activo.
18. El sujeto sufre cualquier proceso que, en opinión del investigador, hace que no sea adecuado para participar en el estudio.
19. El sujeto presenta EICH activa clínicamente significativa o está recibiendo tratamiento con corticosteroides sistémicos para la EICH.
NO se permitirán excepciones a los criterios de exclusión.

VARIABLES PRINCIPALES Criterio de valoración principal de eficacia:
- Supervivencia global.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de valoración de la eficacia secundarios clave.
- SLE
- RC

Criterios de valoración de la eficacia secundarios:
- SLL
- Duración de la remisión
- RCc (RC + RCi + RCp)
- Trasplante
- BFI.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es determinar el efecto clínico beneficioso del tratamiento con ASP2215 en sujetos con LMA con mutación en la tirosina quinasa similar al FMS (FLT3) que son resistentes al tratamiento de primera línea de la LMA o sufren recidiva, demostrado por la supervivencia global (SG), en comparación con quimioterapia de rescate.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios clave son:
- Determinar la eficacia global en la supervivencia libre de episodios (SLE) de ASP2215 en comparación con la quimioterapia de rescate.
- Determinar la eficacia global en la tasa de remisión completa (RC) de ASP2215 en comparación con la quimioterapia de rescate.

Los objetivos secundarios son:
Evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento con ASP2215 en comparación con la quimioterapia de rescate en cuanto a:
- supervivencia libre de leucemia (SLL)
- duración de la remisión
- tasa de remisión completa compuesta (RCc)
- tasa de trasplante
- cansancio comunicado por el paciente (Cuestionario abreviado sobre cansancio [BFI])
- acontecimientos adversos (AA), valores analíticos de seguridad, constantes vitales, exploraciones oftalmológicas, electrocardiogramas.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Refiérase a la sección E.5.1 y al protocolo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Refiérase a la sección E.5.1 y al protocolo.

JUSTIFICACION El objetivo del estudio consiste en comprobar si un fármaco llamado ASP2215 resulta eficaz y seguro como tratamiento para los pacientes con LMA y mutaciones en el gen FLT3, identificadas mediante una prueba diagnóstica complementaria en investigación denominada Análisis de mutaciones en FLT3, en comparación con la quimioterapia de rescate. Algunos pacientes con LMA albergan una mutación en el gen FLT3. Cuando los pacientes presentan una mutación en FLT3, hay más cantidad de la proteína FLT3 en las células leucémicas o la proteína es más activa. Esto puede hacer que las células leucémicas tengan un crecimiento más rápido o vivan más tiempo. ASP2215 es un fármaco experimental que se está investigando como tratamiento de la LMA. Está siendo evaluado en ensayos clínicos y aún no ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense, la Agencia Europea del Medicamento (EMA), la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ni otras autoridades sanitarias en ninguna indicación.
La información obtenida en este estudio es necesaria para determinar si el tratamiento evaluado es eficaz y seguro. La información podrá emplearse para solicitar la aprobación de las autoridades sanitarias para comercializar el fármaco y la prueba diagnóstica complementaria en relación con la LMA. También podrá utilizarse en informes del estudio o para presentaciones científicas.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 369.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 20/11/2015. FECHA DICTAMEN 18/02/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/12/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Astellas Pharma Global Development, Inc. (APGD). DOMICILIO PROMOTOR 1 Astellas Way 60062 Northbrook, IL. PERSONA DE CONTACTO Astellas Pharma Europe B.V. - Service Desk-Global Clinical Dev. TELÉFONO +34 900 834223. FAX . FINANCIADOR Astellas Pharma Global Development, Inc. (APGD). PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO SALAMANCA. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 7: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA (ICO). LOCALIDAD CENTRO GIRONA. PROVINCIA GIRONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: ASP2215 hemifumarate

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO ASP2215. DETALLE ASP2215 will be given daily in continuous 28-day cycles. For subjects taking ASP2215 treatment should continue until the subject meets a treatment discontinuation criterion. PRINCIPIOS ACTIVOS ASP2215 hemifumarate. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: AZACITIDINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Vidaza. NOMBRE CIENTÍFICO Azacitidine. DETALLE Days 1-7 in each 28d cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS AZACITIDINE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para suspensión inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Mitoxantrone

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN MEC Induction Chemotherapy - Mitoxantrone. NOMBRE CIENTÍFICO Mitoxantrone. DETALLE Days 1-5 in each 28d cycle, for 2 cycles max. PRINCIPIOS ACTIVOS Mitoxantrone. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: Etoposide

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN MEC Induction Chemotherapy - Etoposide. NOMBRE CIENTÍFICO Etoposide. DETALLE Days 1-5 in each 28d cycle, for 2 cycles max. PRINCIPIOS ACTIVOS Etoposide. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: Cytarabine

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN MEC Induction Chemotherapy - Cytarabine. NOMBRE CIENTÍFICO Cytarabine. DETALLE Days 1-5 in each 28d cycle, for 2 cycles max. PRINCIPIOS ACTIVOS Cytarabine. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 6: FILGRASTIM

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN FLAG-IDA Induction Chemotherapy - Neupogen. NOMBRE CIENTÍFICO Filgrastim. DETALLE Days 1-5 in each 28d cycle, for 2 cycles max. Additional G-CSF is recommended 7 days after completing chemotherapy until ANC > 0.5 x 109/L. PRINCIPIOS ACTIVOS FILGRASTIM. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 7: FLUDARABINE PHOSPHATE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN FLAG-IDA Induction Chemotherapy - Fludarabine. NOMBRE CIENTÍFICO Fludarabine. DETALLE Days 2-6 in each 28d cycle, for 2 cycles max. PRINCIPIOS ACTIVOS FLUDARABINE PHOSPHATE. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 8: Cytarabine

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN FLAG-IDA Induction Chemotherapy - Cytarabine. NOMBRE CIENTÍFICO Cytarabine. DETALLE Days 2-6 in each 28d cycle, for 2 cycles max. PRINCIPIOS ACTIVOS Cytarabine. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 9: Idarubicin

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN FLAG-IDA Induction Chemotherapy - Idarubicin. NOMBRE CIENTÍFICO Idarubicin. DETALLE Days 2-4 in each 28d cycle, for 2 cycles max. PRINCIPIOS ACTIVOS Idarubicin. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 10: Cytarabine

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN LoDAC. NOMBRE CIENTÍFICO Cytarabine. DETALLE Days 1-10 in each 28d cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS Cytarabine. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.