Ensayo de fase III, multicéntrico, aleatorizado, en doble ciego y controlado con placebo de gilteritinib, un inhibidor de FLT3, administrado como tratamiento de mantenimiento después de un alotrasplante, en pacientes con leucemia mieloide aguda con FLT3/ITD.

Fecha: 2017-04. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-001061-83.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Este ensayo clínico de Fase III, multicéntrico, va a evaluar el impacto del tratamiento de mantenimiento (para mantener la respuesta alcanzada durante el primer ciclo de tratamiento) con gilterinib, un inhibidor de la FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3), sobre la RFS (relapse free survival) de participantes con leucemia mieloide aguda con FLT3/ITD (FMS-like tyrosine kinase 3 / Internal tandem duplication) que han sido sometidos con éxito a un alotrasplante en este estudio.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase III, multicéntrico, aleatorizado, en doble ciego y controlado con placebo de gilteritinib, un inhibidor de FLT3, administrado como tratamiento de mantenimiento después de un alotrasplante, en pacientes con leucemia mieloide aguda con FLT3/ITD.

INDICACIÓN PÚBLICA AML es un cáncer mieloide de las cel sanguineas con un rápido crecimiento de leucocitos anormales que se acumulan en la médula ósea e interfieren en la producción de células sanguineas normales.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tirosina-cinasa similar a FMS 3(FLT3) /Duplicación en tándem interna(ITD), (FLT3/ITD) Leucemia mieloide aguda (AML) Primera remisión morfológica complete (CR1) que ha sido tratada con Hematopoietic stem cell transplant(HCT).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. El sujeto es un candidato adecuado para un HCT y posee una fuente aceptable de células progenitoras de un donante alogénico, según su definición por el centro (se permite lo siguiente: HCT de cualquier tipo de donante [hermano/hermanastro compatible, donante no emparentado (unrelated donor, URD), URD no compatible, haploidéntico emparentado o sangre de cordón umbilical] y cualquier tipo de origen del trasplante [cordón umbilical, médula ósea, sangre periférica] y cualquier tipo de tratamiento acondicionante mieloablativo [(myeloablative conditioning, MAC), acondicionante de intensidad reducida (reduced intensity conditioning, RIC) o acondicionante no mieloablativo (non-myeloablative conditioning, NMA)].
2. Obtención del DCI por escrito aprobado por el CEIm (y con un texto acerca de la privacidad), otorgado por el participante o su representante legalmente autorizado antes de la práctica de cualquier procedimiento del estudio
3. En el momento de la firma del DCI, el sujeto es mayor de edad de acuerdo a la legislación local
4. El sujeto otorga su consentimiento para permitir el acceso a su aspirado de médula ósea o muestra de sangre periférica y/o DNA procedente de dicha muestra mediante los que se formuló el diagnóstico (si se dispone de dicha muestra).
5. El sujeto presenta una leucemia mieloide aguda morfológicamente documentada y confirmada, en CR1. A fines del registro, la CR1 se define como <5% de blastos en médula ósea, sin características morfológicas de leucemia aguda (esto es, cuerpos de Auer) en médula ósea y sin signos de enfermedad extramedular, como afectación de sistema nervioso central o sarcoma granulocítico.
a. El sujeto ha recibido un máximo de dos números ciclos de quimioterapia de inducción para alcanzar la CR1.
b. Se permiten los sujetos en CR con recuperación incompleta de los recuentos hematológicos (CRp o CRi). La recuperación incompleta de las plaquetas (CRp) se define como una CR con una cifra de plaquetas < 100 x 109/L. La recuperación hematológica incompleta (CRi) se define como una CR con neutropenia residual < 1 x 109/L, con o sin recuperación completa de las plaquetas. No se precisa la independencia de transfusiones de hematíes y plaquetas.
c. El plazo máximo de tiempo permitido desde el establecimiento de la CR1 al registro es de 12 meses.
6. El sujeto muestra la presencia de la mutación activadora FLT3/ITD en médula ósea o sangre periférica, de acuerdo al centro local en el momento del diagnóstico.
7. El sujeto debe cumplir los siguientes criterios en las determinaciones de laboratorio:
a. Creatinina sérica dentro de la normalidad o, en caso contrario, una tasa de filtración glomerular (glomerular filtration rate, GFR) > 40 mL/min/1,73m2 según la ecuación de Cockcroft-Gault, con ajuste en caso de peso corporal ¿ 125% del peso ideal.
b. Bilirrubina total ¿ 2,5 mg/dL, excepto en los participantes con síndrome de Gilbert.
c. Valores séricos de AST y/o ALT < 3 x límite superior de la normalidad del centro (upper limit of normal, ULN).
d. Potasio y magnesio séricos por encima del límite inferior de la normalidad (lower limit of normal, LLN) del centro.
8. Fracción de eyección de ventrículo izquierdo en reposo ¿ 40%.
9. Capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) (corregida según la hemoglobina), volumen espiratorio forzado en 1 segundo (forced expiratory volume in 1 second, FEV1) y capacidad vital forzada (forced vital capacity, FVC) > 50% del teórico.

Para un listado completo de los criterios de inclusión para el Registro, véase el protocolo.
Para un listado completo de los criterios de elegibilidad para la Aleatorización y de los criterios de inclusión para la Aleatorización, véase el protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. El participante ha recibido un alotrasplante previo.
2. El participante posee una puntuación del estado funcional de Karnofsky < 70% (Apéndice F).
3. El participante precisa tratamiento concomitante con fármacos que son potentes inductores de la isoenzima CYP3A4.
4. El participante precisa tratamiento concomitante con fármacos cuyo objetivo es el receptor serotoninérgico 1 de la 5-hidroxitriptamina (5HT1R) o el receptor serotoninérgico 2B de la 5-hidroxotriptamina (5HT2BR) o el receptor sigma inespecífico, con la excepción de aquellos fármacos que se consideren absolutamente esenciales para la atención médica del paciente.
5. El participante tiene un intervalo QT con corrección de Fridericia (QTcF) > 450 mseg (como media de tres determinaciones).
6. El participante muestra un síndrome de QT largo en la selección.
7. El participante presenta infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, determinada por serología o prueba de amplificación de ácido nucleico (nucleic acid amplification test, NAAT).
8. El participante presenta una hepatitis B activa, determinada por NAAT o por la prueba del antígeno de superficie. Podrán participar los sujetos con inmunidad adquirida como consecuencia de una exposición anterior (positividad de HBcAb / negatividad de HBsAb negatividad de HBsAg) .
9. El participante presenta una hepatitis C activa según la NAAT. Podrán participar los participantes que hayan tenido la infección en el pasado pero que no presenten virus detectable, ya sea por eliminación espontánea o como consecuencias del tratamiento oportuno.
10. No podrán participar los sujetos con infecciones no controladas. En caso de infección bacteriana o vírica presente, el participante deberá estar recibiendo un tratamiento resolutivo y no podrá haber presentado signos de progresión de la infección en el plazo de las 72 horas previas al registro. En caso de infección fúngica presente, el participante deberá estar recibiendo un tratamiento antifúngico resolutivo y no podrá haber presentado signos de progresión de la infección en el plazo de la 1 semana previa al registro.
¿ La infección en progresión se define como la inestabilidad hemodinámica atribuible a sepsis o la presencia de nuevos síntomas, empeoramiento de los signos físicos o de los hallazgos radiológicos de forma atribuible a la infección.
¿La fiebre persistente sin otros signos o síntomas no se interpretará como infección en progresión
11. El participante ha sufrido un infarto en miocardio en los 6 meses previos al registro o presenta insuficiencia cardíaca de Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice D), angina no controlada, arritmia ventricular severa no controlada o signos electrocardiográficos de isquemia aguda.

Para un listado completo de los criterios de exclusión para el Registro, véase el protocolo.
Para un listado completo de los criterios de exclusión para la Aleatorización, véase el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio principal de la valoración es la RFS, valorada como el tiempo transcurrido hasta el acontecimiento. Para el análisis principal se utilizará el principio estadístico de intención de tratar, por lo que se incluirán en el análisis todos los participantes aleatorizados. La recidiva de la leucemia o la muerte se considerarán fracasos en cuanto a este criterio de valoración, que se someterá a clasificación por un comité de revisión desconocedor del tratamiento.

VARIABLES SECUNDARIAS Seguridad y tolerabilidad
Supervivencia global (OS)
Mortalidad sin recidiva
Supervivencia sin acontecimientos (EFS)
Incidencia acumulada de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD)
Incidencia acumulada de GVHD crónica
Detención de enfermedad residual minima (MRD).

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es comparar la supervivencia sin recidiva entre los participantes con leucemia mieloide aguda y FLT3/ITD en primera remisión morfológica completa sometidos a un alotrasplante de progenitores hematopoyéticos y aleatorizados a recibir gilteritinib o placebo después del prendimiento del injerto durante un periodo de dos años.

OBJETIVO SECUNDARIO 1.Determinar la seguridad y la tolerabilidad del gilteritinib después del trasplante de progenitores hematopoyéticos.
2.Comparar la supervivencia global, la mortalidad sin recidiva y la supervivencia sin acontecimientos (los acontecimientos incluyen recidiva, muerte, suspensión del tratamiento y administración de una infusión de linfocitos de donante o un nuevo tratamiento por sospecha de enfermedad) en participantes tratados con gilteritinib como tratamiento de mantenimiento después del trasplante, frente a los tratados con placebo.
3.Comparar la incidencia acumulada a los 6 meses de enfermedad de injerto contra huésped aguda de grados II-IV y III-IV, y la incidencia acumulada a los 12 y a los 24 meses de enfermedad de injerto contra huésped leve, moderada y severa, en los participantes tratados con gilteritinib como tratamiento de mantenimiento después del trasplante, frente a los tratados con placebo.
4.Vease synopsis del protocolo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El tiempo desde la aleatorización hasta la recaída de leucemia o la muerte, lo que ocurra primero.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Seguridad y tolerabilidad - medida de aleatorización 30 días después del final del estudio.
OS - medida desde la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.
Mortalidad sin recidiva - medida de aleatorización a través de la muerte.
EFS - medido entre los 12 y 24 meses después de la aleatorización.
Incidencia acumulada de enfermedad aguda de GVHD-medida desde la aleatorización hasta 6 meses después de la aleatorización
Incidencia acumulada de enfermedad crónica de GVHD- medida de aleatorización de 12 y 24 meses después de la aleatorización.
Detención de MRD - medida de pre-HCT durante 24 meses después de la aleatorización.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 1000.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 27/04/2017. FECHA DICTAMEN 05/04/2017. FECHA INICIO PREVISTA 01/05/2017. FECHA INICIO REAL 25/07/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 03/01/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Astellas Pharma Global Development, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 1 Astellas Way IL 60062 Northbrook. PERSONA DE CONTACTO Astellas Pharma Europe B.V. - Service Desk - Global Clinical Dev. TELÉFONO +31 71 5455878. FAX +31 71 5455224. FINANCIADOR Astellas Pharma Global Development, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 31/07/2017.

CENTRO 3: Hospital Clínic i Provincial de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 4: Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

NOMBRE CENTRO Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 17/07/2017.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 28/06/2017.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO Santander. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 28/08/2017.

CENTRO 7: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO gilteritinib. CÓDIGO ASP2215. DETALLE Participant will be treated for up to 2 years following initiation of study drug. PRINCIPIOS ACTIVOS gilteritinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.