Ensayo para probar la seguridad y eficacia de Glasdegib (PF-04449913) frente a placebo en pacientes con mielofibrosis.

Fecha: 2015-10. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-001048-40.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo para probar la seguridad y eficacia de Glasdegib (PF-04449913) frente a placebo en pacientes con mielofibrosis.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase II, doble ciego, aleatorizado sobre la seguridad y la eficacia de Glasdegib (PF 04449913) frente a placebo en pacientes con Mielofibrosis previamente tratada con Ruxolitinib.

INDICACIÓN PÚBLICA Un trastorno de la médula ósea que interrumpe la producción normal de células sanguíneas del cuerpo.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Mielofibrosis.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los pacientes deben cumplir todos los criterios de inclusión para ser aptos para participar en el ensayo: 1-Diagnóstico de MF prim. (MFP) o MF sec. (PET-MF y PPV-MF) según criterios de la OMS de 2008. 2-Solo cohorte de preinclusión: Tto. previo con >=1 JAKi (debe cumplir uno de los siguientes criterios): a)Tto. previo con >=1 JAKi (autorizado o exp.) durante duración mínima de >=4 semanas y fracaso para lograr o mantener control sintomático adecuado y/o lograr o mantener reducción adecuada de la esplenomegalia (juicio del Inv.); b)Interrupción del tto. con JAKi por toxicidad inaceptable con independencia de duración del tto. 3-Cohorte aleatorizada: Debe cumplirse al menos uno de los criterios siguientes para resistencia O intolerancia anterior a ruxolitinib: a-Resistencia primaria: i)Sin reducción en vol. (RMN/TC) o tamaño del bazo (palpación manual desde debajo del margen costal inferior izq) después del tto. con ruxolitinib durante al menos 12 semanas. b- Resistencia secundaria: i)Aumento en volumen del bazo (evaluado mediante RMN/TC) respecto al nadir en >=25 % en cualquier momento después del inicio del tto. con ruxolitinib; O ii)Aparición de esplenomegalia nueva palpable al menos 5 cm por debajo del margen costal inferior izq; O ii) Aumento de tamaño del bazo (palpación manual desde debajo del margen costal inferior izq) en >=50 % con respecto al nadir (o >=100 % si el nadir es <5 cm) en el contexto de dolor abdominal relacionado con empeoramiento de la esplenomegalia u otros signos/síntomas relacionados con la enfermedad en cualquier momento después del inicio del tto. con ruxolitinib. C-Intolerancia: i)Anafilaxia o reacciones alérgicas de grado 3/4 después de cualquier duración del tto. de ruxolitinib; O ii)de acuerdo con las pautas de modificación de la dosis en la ficha técnica de ruxolitinib, documentación en historia de presencia de toxicidad(es) relacionada(s) con ruxolitinib que causaron su interrupción. 4-Documentación por Inv. que el paciente ha agotado opciones de tto. a su disposición (p.ej., resistente o intolerante a la hidroxiurea, etc.).5-Bazo >=5 cm por debajo del margen costal izq (MCI) inferior medido mediante palpación manual.6-MF sintomática activa según definición del instrumento comunicado por el paciente MPN-SAD en la selección que exige puntuación de intensidad de, al menos, 5 en un síntoma o puntuación de intensidad de >= 3 en, al menos, dos de los síntomas (en una escala del 0 al 10) (apéndice 1): a)Saciedad temprana; b) Molestias abdominales (presión o hinchazón); c)Inactividad (incl.. actividades laborales, domésticas y sociales); d)Sudores nocturnos e)Prurito; f) Dolor de huesos (distinto de artritis o dolores de articulaciones); g) Dolor bajo las costillas en el lado izq.; h)Cansancio (asociado con MF); i) Falta de aire.7-Estado funcional de 0,1,2 o 3 según escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). 8-Los siguientes valores analíticos: a)recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >0,75×109/l; b)recuento de plaquetas >50x109/l sin evidencia de hemorragia y sin que requiera transfusiones de plaquetas; c) creatinina sérica < 1,5 × límite sup. de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado >= 60 ml/min (calculado utilizando el método habitual del centro);d)amilasa o lipasa sérica <1,5xLSN; d)valores de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <=3,0×LSN (o <=5×LSN en pacientes con MF acompañada de hematopoyesis extramedular hepática, según se manifieste mediante cualquier grado de hepatomegalia); e)valores de bilirrubina total <1,5×LSN, a menos que la bilirrubina sea principalmente sin conjugar (en el contexto de la hemólisis) o enf. de Gilbert documentada; f) Valores de electrólitos en suero =18 años de edad.13-Pacientes hombres que puedan tener hijos y pacientes mujeres en edad fértil y en riesgo de embarazo deben acceder a utilizar 2 métodos anticonceptivos de alta eficacia durante todo el ensayo y durante 2 90 días siguientes a la administración de la última dosis del tto. asignado. 14-Resultado neg. en prueba de embarazo en suero u orina (para mujeres en edad fértil) en selección.15-Prueba de documento de consentimiento informado, firmado y fechado personalmente, que indique que se ha informado al paciente (o a su representante legal) de todos los aspectos pertinentes del ensayo.16-Los pacientes deben ser capaces de, y estar dispuestos a, cumplir con las visitas programadas, el plan de tto., las analíticas y otros procedimientos del ensayo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los pacientes que presenten cualquiera de las siguientes características no serán incluidos en el estudio:
1.Tratamiento anterior con un inhibidor de Smoothened (SMOi), autorizado o experimental.
2.Solo la cohorte aleatorizada: Tratamiento anterior con un inhibidor de la quinasa Janus (JAK) distinto a ruxolitinib.
3.Otro tratamiento anticanceroso hasta 14 días antes de la inclusión, a excepción de hidroxiurea, que se puede administrar hasta 4 días antes de la inclusión.
4.Irradiación esplénica ?= 3 meses antes de la inclusión.
5.Antecedentes de síndrome congénito de QT largo, o una anomalía de QTcF > 470 ms (media de la lectura por triplicado).
6.Evidencia de cardiopatía significativa, por ejemplo: insuficiencia cardíaca sintomática (NYHA >=clase 3), bloqueo completo de una rama, taquicardias auriculares o ventriculares significativas y cualquier arritmia cardíaca inestable que requiera medicación.
7.Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores a la inclusión.
8.Enfermedad inflamatoria intestinal no controlada, enfermedad de úlcera péptica o antecedente de hemorragia gastrointestinal en los 6 meses anteriores a la inclusión.
9.Cualquier afección que requiera el uso crónico de esteroides de dosis moderada/alta (equivalente a >= 10 mg 1 v/d de prednisona).
10.Agonistas de los receptores del factor de crecimiento hematopoyético (p. ej., eritropoyetina (Epo), factor estimulante de las colonias de granulocitos (GCSF), romiplostim y eltrombopag en los 28 días anteriores a la inclusión.
11.Neoplasias malignas actualmente activas (distintas de la MF). Se permiten las neoplasias malignas anteriores siempre que no haya pruebas de recidiva de la enfermedad en los 2 años anteriores
12.Antecedentes previos de enfermedad hepática crónica (p. ej., enfermedad hepática alcohólica crónica, hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante, cirrosis biliar primaria, hemacromatosis, esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
13.Infección bacteriana, fúngica o vírica activa sin controlar, incluidas la hepatitis B (VHB), hepatitis C (VHC), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedad relacionada con el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA).








14.Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa con afectación de la piel distinta a un grado 1 o EICH que requiera tratamiento inmunodepresor.
15.Coagulación intravascular diseminada no controlada.
16.Uso actual (incluida su administración en los 3 días anteriores a la entrada en el estudio) o necesidad prevista de comida o fármacos que sean potentes inhibidores de CYP3A4. Consulte el apéndice 8 para ver un listado de inhibidores potentes.
17.Uso actual o previsión de la necesidad de fármacos que se sepa que son potentes inductores de CYP3A4/5.

18.Pacientes que sean miembros del personal del centro de investigación directamente implicados en la realización del ensayo, así como sus familiares, miembros del personal del centro supervisados de alguna otra manera por el investigador o empleados de Pfizer directamente implicados en la realización del ensayo.
19.Participación en otros ensayos clínicos con agentes en investigación (fases I-IV) en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
20.Otras afecciones de grado intenso, agudas o crónicas, médicas o psiquiátricas, incluidos el comportamiento o las ideas suicidas recientes (en el último año) o activas a juicio del médico responsable del tratamiento, o las anomalías analíticas que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o con la administración del producto en investigación, o que puedan interferir en la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, hagan que el paciente no sea apto para incorporarse a este estudio.
21.Pacientes embarazadas; pacientes en periodo de lactancia; hombres y mujeres en edad fértil que no desean o no pueden usar dos métodos anticonceptivos de elevada eficacia tal como se describe en este protocolo durante todo el estudio y durante 90 días después de la última dosis del producto en investigación o más, basándose en las características de la semivida del compuesto.

VARIABLES PRINCIPALES Cohorte de preinclusión
-Acontecimientos adversos (AA) caracterizados por: tipo, frecuencia, intensidad (calificada de acuerdo con la versión 4.03 de los Criterios de terminología común para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer [CTCAE del NCI]), momento de aparición, gravedad y relación con el tratamiento del estudio.
-Anomalías analíticas caracterizadas por: tipo, frecuencia, intensidad (calificada según los CTCAE del NCI, v.4.03) y el momento de aparición.
Cohorte aleatorizada
-Proporción de pacientes que logran una RVB ?= 35 % en la semana 24, medida mediante RMN (o TC, en pacientes que no pueden tolerar una RMN).

VARIABLES SECUNDARIAS Cohorte de preinclusión
-Proporción de pacientes que logran una RVB? =35 % en la semana 24, medida mediante RMN (o tomografía computarizada [TC], en pacientes que no toleran una RMN).
Proporción de pacientes que logran una reducción >= 50 % de la puntuación total de los síntomas (PTS) en la semana 24, medida según el Diario de evaluación de los síntomas de la neoplasia mieloproliferativa (MPN SAD).
-Puntuación total de los síntomas (PTS) general, medida según el MPN-SAD.
-Proporción de pacientes con mejora en los recuentos en sangre periférica, según se define en los Criterios de respuesta revisados del IWG-MRT13 (apéndice 6).
-Parámetros farmacocinéticos de PF-04449913, incluidos, entre otros, la Cmáx, el Tmáx, el ABC y la Cavg.
Cohorte aleatorizada
-Proporción de pacientes que logran una reducción >= 50 % en la PTS en la semana 24, medida según el MPN-SAD.
-PTS general en la semana 24 medida según el MPN-SAD.
-Proporción de pacientes con mejora en los recuentos en sangre periférica, según se define en los Criterios de respuesta revisados del IWG-MRT13 (apéndice 6).
-Resultados notificados por los pacientes (PRO) de la calidad de vida relacionada con la salud, medida por la Organización europea para la investigación y el tratamiento del cáncer (EORTC QLQ-30), el estado de salud medido por el Cuestionario de autocumplimentación EuroQol EQ-5D (EQ-5D-5L) y la Impresión global del cambio por parte de los pacientes (PGIC).
-Duración de la respuesta en el volumen del bazo.
-SG.
-Acontecimientos adversos caracterizados por: tipo, frecuencia, intensidad (calificada según los CTCAE del NCI v.4.03), el momento de la aparición, la gravedad y la relación con el tratamiento del estudio.
-Anomalías analíticas caracterizadas por: tipo, frecuencia, intensidad (calificada según los CTCAE del NCI, v.4.03) y el momento de aparición.
-Parámetros farmacocinéticos de PF-04449913, incluidos, entre otros, la Cmáx, el Tmáx, el ABC y la Cavg.
-Validación psicométrica del MPN-SAD.

OBJETIVO PRINCIPAL Cohorte de preinclusión
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de PF 04449913 en pacientes con MF primaria o secundaria que hayan sido tratados previamente con >= 1 JAKi.

Cohorte aleatorizada
-Comparar el efecto de PF 04449913 frente a placebo en la RVB en pacientes con MF primaria o secundaria que hayan sido tratados previamente con ruxolitinib.

OBJETIVO SECUNDARIO Cohorte de preinclusión
-Evaluar el efecto de PF 04449913 en la reducción del volumen del bazo (RVB) en pacientes con MF primaria o secundaria que hayan sido tratados previamente con ? 1 JAKi.
-Evaluar el efecto de PF 04449913 en los síntomas de la MF notificados por los pacientes, en pacientes con MF primaria o secundaria que hayan sido tratados previamente con ? 1 JAKi.
-Evaluar el efecto de PF-04449913 en la mejora hematológica (sangre periférica) en pacientes con MF primaria o secundaria que hayan sido tratados previamente con ? 1 JAKi.
-Caracterizar la farmacocinética (FC) de
PF-04449913.

Cohorte aleatorizada

-Comparar la eficacia sintomática de PF-04449913 frente a placebo en los síntomas de la MF notificados por los pacientes, en pacientes con MF primaria o secundaria que hayan sido tratados previamente con ruxolitinib.

Refieranse a la sección 2.2.2 del protocol para objetivos secundarios adicionales de la cohorte aleatorizada.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Los criterios de valoración primarios se alcazarán en la semana 24.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Los criterios de valoración primarios se alcazarán en la semana 24.

JUSTIFICACION ?Este estudio se realiza en dos partes: una fase de preinclusión y una fase aleatorizada. En la fase de preinclusión, la inscripción de pacientes ya ha concluido. La inscripción en la fase aleatorizada del estudio comenzará una vez que se confirme en la fase de preinclusión que Glasdegib (PF-04449913) es seguro y tolerable para los pacientes con mielofibrosis. El objetivo de la fase aleatorizada es comparar los efectos del fármaco del estudio, Glasdegib
(PF-04449913), con un placebo para determinar si Glasdegib (PF-04449913) es eficaz y seguro en comparación al placebo para el tratamiento de pacientes con mielofibrosis resistentes o intolerantes a ruxolitinib (Jakafi/Jakavi®)?.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 221.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 26/10/2015. FECHA DICTAMEN 05/10/2015. FECHA INICIO PREVISTA 13/01/2016. FECHA FIN ESPAÑA 28/12/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pfizer Inc. 235 East 42nd Street, New York, 10017. DOMICILIO PROMOTOR MS 8260-2119, Eastern Point Road 06340 Groton. PERSONA DE CONTACTO Pfizer Inc - Clinical Trials.gov Call Center. TELÉFONO +34 91 4909900. FINANCIADOR Pfizer Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO SALAMANCA. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO OVIEDO. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 4: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. LOCALIDAD CENTRO ZARAGOZA. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGON. SITUACION Inactivo.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 7: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

CENTRO 8: COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Glasdegib. CÓDIGO PF-04449913. DETALLE Glasdegib or placebo will be administered once daily continuously in 28-day cycles.
Patients will continue treatment until the time of disease progression, unacceptable
toxicity, death, withdrawal of consent or termination of the study by Sponsor. PRINCIPIOS ACTIVOS N/A. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.