Ensayo para probal la seguridad y eficacion de 2 dosis de Ramucirumab ADministrados como segunda línea de tratamiento en pacientes con adenocarcinoma gástrico.

Fecha: 2015-10. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-005067-32.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo para probal la seguridad y eficacion de 2 dosis de Ramucirumab
ADministrados como segunda línea de tratamiento en pacientes con adenocarcinoma gástrico.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Protocolo I4T-MC-JVCZ
Ensayo aleatorizado de fase 2 en el que se evalúan dosis alternativas de ramucirumab en combinación con paclitaxel como tratamiento de segunda línea en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica, localmente avanzado o metastásico e irresecable.

INDICACIÓN PÚBLICA Cancer de estómago o de la unión gastroesofágica.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Segunda línea en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica, localmente avanzado o metastásico e irresecable.

CRITERIOS INCLUSIÓN [1] El paciente presenta diagnóstico de adenocarcinoma gástrico o de la UGE (tipos I ? III de Siewert), confirmado histopatológica o citológicamente.
[2] Se ha documentado la progresión de la enfermedad del paciente en el transcurso de los 4 meses posteriores a la última dosis de dicho tratamiento o en el transcurso de los 6 meses posteriores a la última dosis de ese tratamiento.
[3] El paciente ha recibido una poliquimioterapia antes de experimentar progresión de la enfermedad.
Los tratamientos quimioterápicos previos deben incluir un platino o una fluoropirimidina y no deben incluir un taxano ni un fármaco antiangiogénico (ni tratamientos aprobados ni experimentales)
[4] El paciente presenta enfermedad metastásica o enfermedad localmente avanzada que sea evaluacble, de acuerdo con las pruebas radiológica y RECIST 1.1.
[5] El paciente presenta una categoría funcional ECOG de 0 o 1.
[6] El paciente presenta una función orgánica aceptable, incluidos los siguientes parámetros:
a. Bilirrubina menor o igual a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) menor o igual a 3 veces el LSN. Si hay metástasis hepáticas, se consideran aceptables valores de AST y de ALT < 5 veces el LSN.
b. Creatinina sérica menor o igual a 1,5 veces el LSN o aclaramiento calculado de creatinina (de acuerdo con la fórmula de Cockcroft-Gault o fórmula equivalente o con los resultados del análisis de una muestra de orina de 24 horas) 50 ml/min
c. El paciente presenta una cantidad de proteínas en orina < 2+, de acuerdo con los resultados de la tira reactiva o de un análisis de orina habitual.
d. Recuento absoluto de neutrófilos ³ 1,5 × 109/l, plaquetas ³ 100 × 109/l y hemoglobina ³ 9 g/dl (5,58 mmol/l). No se permiten transfusiones de unidades de concentrado de eritrocitos en el transcurso de la semana previa al hemograma basal.
e. Índice internacional normalizado (INR) menor o igual a 1,5 × LSN y tiempo de tromboplastina parcial menor o igual a 5 segundos mayor que el LSN, a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante. Los pacientes que reciban warfarina deben cambiarse a un tratamiento con una heparina de bajo peso molecular y haber alcanzado un perfil de coagulación estable antes de ser aleatorizados.
[7] El paciente tiene al menos 18 años (o una edad aceptable, de acuerdo con la normativa local [la edad que sea superior]).
[8] El paciente ha proporcionado el consentimiento informado firmado antes de que se lleve a cabo ninguno de los procedimientos específicos del estudio, y está dispuesto a cumplir el calendario y las pruebas del protocolo.
[9] El paciente tiene una esperanza de vida estimada de 12 semanas, de acuerdo con el criterio del investigador.
[10] Todos los efectos tóxicos clínicamente significativos del tratamiento antineoplásico previo deben haberse resuelto hasta alcanzar un grado menor o igual a 1, de acuerdo con los Criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos (CTCAE), versión 4.0 (NCI, 2009).
[11] Se considerarán idóneos los varones que sean estériles (incluidos los que se hayan sometido a vasectomía, y cuya esterilidad se confirme con los resultados del análisis del semen llevado a cabo tras dicha vasectomía) o que acepten utilizar un método anticonceptivo fiable y no donar semen durante el estudio y al menos durante las 12 semanas posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
[12] Las mujeres deben haber sido esterilizadas quirúrgicamente, haber entrado en la posmenopausia o estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante el estudio y las 12 semanas posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
[13] Las mujeres fértiles deben presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero que deberá realizarse en el transcurso de los 7 días previos a la aleatorización.

CRITERIOS EXCLUSIÓN [1] El paciente tiene un cáncer de histología distinta a un adenocarcinoma.
[2] El paciente está recibiendo tratamiento prolongado con cualquiera de los siguientes tratamientos, en los 7 días previos a la aleatorización:
a. Antiinflamatorios no esteroideos (AINE; como indometacina, ibuprofeno, naproxeno o fármacos similares).
b. Otros antiagregantes plaquetarios (como clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol o anagrelida).
Se permite la administración de dosis de hasta 325 mg/día de ácido acetilsalicílico.
[3] El paciente ha recibido radioterapia en los 14 días previos a la aleatorización. Podrá considerarse la administración de radioterapia paliativa durante el estudio, si está clínicamente indicada, y tras consultar con el médico de investigación clínica (CRP) de Lilly. Cualquier lesión que requiera la administración de radioterapia paliativa o que haya sido irradiada previamente no podrá considerarse a la hora de evaluar la respuesta del paciente.
[4] El paciente ha recibido > 1 línea de tratamiento previo para el adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica, localmente avanzado e irresecable o metastásico (tipos I - III de Siewert).
[5] El paciente ha recibido tratamiento quimioterápico sistémico (dosis acumulada > 900 mg/m2 de epirubicina o > 400 mg/m2 de doxorubicina).
[6] El paciente ha recibido tratamiento con fármacos dirigidos a la ruta de señalización del receptor de tipo 2 del VEGF/VEGF, incluida la exposición previa a ramucirumab.
[7] El paciente presenta metástasis cerebrales, enfermedad leptomeníngea o compresión medular no controlada, todo ello documentado. No se requiere realizar un cribado de los pacientes que sean asintomáticos.
[8] El paciente padece un trastorno hemorrágico o vasculitis significativos o ha experimentado un episodio hemorrágico de grado mayor o igual a 3 en el transcurso de las 12 semanas previas a la aleatorización.
[9] El paciente ha experimentado algún episodio trombótico arterial (ETA), como infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio, en los 6 meses previos a la aleatorización.
[10] El paciente presenta insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (ICC; clases II-IV, de acuerdo con los criterios de la New York Heart Association) o arritmia cardiaca sintomática o mal controlada.
[11] El paciente tiene hipertensión no controlada (de acuerdo con los criterios CTCAE, versión 4.0) antes del inicio del tratamiento del estudio, a pesar de estar recibiendo tratamiento antihipertensor.
[12] El paciente se ha sometido a una intervención de cirugía mayor en los 28 días previos a la aleatorización, o se le ha colocado un dispositivo de acceso venoso central en los 7 días previos a la aleatorización.
[13] El paciente tiene previsto someterse a una intervención de cirugía mayor durante el ensayo.
[14] El paciente tiene antecedentes de perforación o fístula gastrointestinal (GI) en los 6 meses previos a la aleatorización.
[15] El paciente presenta antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad de Crohn que requieran una intervención médica (administración de fármacos inmunomoduladores o inmunodepresores, o intervención quirúrgica) menor o igual 12 meses antes de la aleatorización.
[16] El paciente presenta obstrucción intestinal aguda o subaguda, o antecedentes de diarrea crónica que el investigador considere que son clínicamente significativos.
[17] El paciente tiene alguna de las dos enfermedades siguientes:
a. Cirrosis (grado B de Child-Pugh [o peor grado])
b. Cirrosis (cualquier grado) y antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis clínicamente significativa debidas a cirrosis. Por ?ascitis clínicamente significativa? se entiende la ascitis que se produzca como consecuencia de cirrosis y requiera tratamiento con diuréticos, paracentesis o ambos.
[18] El paciente tiene una enfermedad o trastorno grave, entre otras:
a. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
b. Infección activa o no controlada y grave desde un punto de vista clínico.
[19] La paciente está embarazada o en período de lactancia.
[20] El paciente tiene en la actualidad otra neoplasia maligna activa, salvo las siguientes:
a. Cáncer de piel no melanomatoso que se haya tratado satisfactoriamente.
b. Carcinoma del cuello uterino in situ u otro tipo de carcinoma no invasor o neoplasia in situ tratados con intención curativa.
[21] El paciente presenta una a) herida o b) úlcera gastroduodenal tórpida grave o c) fractura ósea de carácter grave sin consolidación, en los 28 días previos a la aleatorización.
[22] El paciente ha experimentado cualquier episodio tromboembólico venoso (ETV) de grado 3 o 4 que el investigador considere potencialmente mortal o que sea sintomático y que no se haya tratado suficientemente con un tratamiento anticoagulante, en los 6 meses previos a la aleatorización.

VARIABLES PRINCIPALES Eficacia: SSP, de acuerdo con la evaluación del investigador y los criterios RECIST 1.1. (12mg/kg en comparación con placebo).

VARIABLES SECUNDARIAS Eficacia: SSP, de acuerdo con la evaluación del investigador y los criterios RECIST 1.1. (12mg/kg en comparación con ramucirumab 8 mg/kg)

Concentración sérica mínima de ramucirumab.

Entre los criterios de valoración de la seguridad que se evaluarán se incluyen entre otros:
- AAST, AAIE, AAG y hospitalizaciones.
- Análisis clínicos, constantes vitales y exploraciones físicas
- TRO, TCE
- Se recogerán muestras de sangre para realizar pruebas de inmunogenia, esto es, determinar la presencia de anticuerpos frente a ramucirumab.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de ramucirumab 12 mg/kg en comparación con el placebo, ambos en combinación con paclitaxel, en términos de SSP.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la eficacia de ramucirumab 12 mg/kg en comparación con ramucirumab 8 mg/kg, ambos en combinación con paclitaxel, en términos de SSP.

FC de ramucirumab en combinación con docetaxel.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Análisis final del criterio principal de valoración ocurrirá después de que 191 pacientes aleatorizados hayan completado (evento de supervivencia sin progresión) o discontinuado por cualquier razón antes de completar el estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN El análisis final del criterio secundario de valoración ocurrirá después de que 191 pacientes aleatorizados hayan completado (evento de supervivencia sin progresión) o interrumpido por cualquier razón antes de haber completado el estudio.

JUSTIFICACION El estudio JVCZ se realiza a petición de la FDA tras la comercialización de ramucirumab, para determinar si una dosis más alta de este fármaco, cuando se administra en combinación con paclitaxel, se asocia con una mayor supervivencia libre de progresión (en comparación con la dosis recomendada de ramucirumab [8 mg/kg] en combinación con paclitaxel) en pacientes con cáncer gástrico que han recibido tratamiento previo.
Se prevé que con la dosis nueva de ramucirumab se alcance una exposición un 50 % superior a la alcanzada con la dosis de referencia de 8 mg/kg y, por lo tanto, una mejoría en la supervivencia libre de progresión.
En este estudio también se evaluarán la seguridad y la tolerabilidad de la nueva dosis de ramucirumab, y se evaluará si una mayor exposición a ramucirumab puede mantener también un perfil de toxicidad aceptable cuando dicho fármaco se administra en combinación con paclitaxel.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 240.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 21/10/2015. FECHA DICTAMEN 06/10/2015. FECHA INICIO REAL 20/01/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 23/01/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 11/01/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Lilly S.A. DOMICILIO PROMOTOR Avenida de la Industria 30 28108 Alcobendas (Madrid). PERSONA DE CONTACTO Lilly S.A. - Maria Pilar Lopez. TELÉFONO +34 91 6231218. FAX +34 91 663 34 81. FINANCIADOR Eli Lilly and Company. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 2: HOSPITAL DE SABADELL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SABADELL. LOCALIDAD CENTRO SABADELL. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO SANTANDER. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Activo.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO*

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO*. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 6: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 7: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 8: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA (ICO). LOCALIDAD CENTRO GIRONA. PROVINCIA GIRONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 9: COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 10: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: ramucirumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Cyramza. DETALLE D1, D15 of a 28 day cycle
D1, D8 of a 21 day cycle
D1, D8, D15, D22 of 28 day cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS ramucirumab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: PACLITAXEL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO paclitaxel. DETALLE D1, D15 of a 28 day cycle
D1, D8 of a 21 day cycle
D1, D8, D15, D22 of 28 day cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS PACLITAXEL. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.