Ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para sujetos con un diagnóstico de ?EHNA definitivo? con fibrosis (sin cirrosis).

Fecha: 2016-05. Area: Enfermedades [C] - Nutritión y trastornos metabólicos [C18].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-004336-35.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para sujetos con un diagnóstico de ?EHNA definitivo? con fibrosis (sin cirrosis).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Nutritión y trastornos metabólicos [C18].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar emricasán (IDN 6556), un inhibidor de la caspasa de administración oral, en sujetos con fibrosis por esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).

INDICACIÓN PÚBLICA Fibrosis debido a EHNA.

INDICACIÓN CIENTÍFICA .

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Varones o mujeres mayores de 18 años, capaces de otorgar su consentimiento informado por escrito, y capaces de comprender y dispuestos a cumplir los requisitos del estudio
2.Evidencia histológica de EHNA confirmada conforme a los criterios de la CRN sobre EHNA, confirmada por el histopatólogo central, en una biopsia hepática obtenida en un plazo no superior a 6 meses antes del día 1
3.Índice de actividad de EsHNA (NAS) de 4 o superior, con una puntuación mínima de 1 en cada componente de NAS (puntuación de esteatosis de 0-3, de inflamación lobulillar de 0-3 y de balonización de 0-2)
4.Estadio de fibrosis 1 (limitado al 20 % de los sujetos), estadio 2 o estadio 3, según el sistema de puntuación histológico de la CRN sobre EHNA
a. Los sujetos con estadio 1 de fibrosis deben presentar también diabetes mellitus o síndrome metabólico (según la definición armonizada de 2009) [1]
5.Disposición a utilizar métodos anticonceptivos eficaces (tanto varones como mujeres en edad fértil) desde la fase de selección hasta 4 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio
6.Si están en tratamiento con vitamina E o pioglitazona, los sujetos deberán haber recibido una dosis estable durante los últimos 3 meses antes de la biopsia (tanto si se trata de biopsia histológica como obtenida en selección).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Antecedentes o consumo actual importante de alcohol, definido como una media de más de 20 g/día en el caso de mujeres y más de 30 g/día en varones, o imposibilidad de cuantificar de manera fiable el consumo de alcohol según el criterio del investigador
2.Consumo de los siguientes fármacos (que pueden tener posibles efectos hepatotóxicos) en los 6 meses anteriores al día 1: amiodarona, metotrexato, tamoxifeno, ácido valproico, estrógenos a dosis superiores a las utilizadas para tratamientos hormonales sustitutivos o como anticonceptivos, esteroides anabolizantes, glucocorticoides sistémicos durante más de 4 semanas a dosis superiores a las de sustitución
3.Diabetes no controlada (hemoglobina glucosilada [HbA1c] ? 9 %) en el plazo de 60 días antes del día 1
4.Presencia de cirrosis en biopsia hepática (estadio de fibrosis 4 según la medición del histopatólogo central)
5.Evidencia de otras formas de hepatopatía crónica como:
a.Hepatitis autoinmune
b.Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB)
c.Infección por el virus de la hepatitis C (VHC)
d.Cirrosis biliar primaria
e.Colangitis esclerosante primaria
f.Enfermedad de Wilson
g.Déficit de alfa-1-antitripsina
h.Hemocromatosis o sobrecarga de hierro
i.Hepatopatía de origen farmacológico
j.Otra enfermedad hepática o biliar
6.ALT o AST > 5 veces por encima del límite normal (LSN) o bilirrubina total > 1,5 veces el LSN durante la selección (salvo que el sujeto presente elevación de la bilirrubina total producida por un síndrome de Gilbert según lo documentado en los registros médicos)
7.Alfa-fetoproteína > 100 ng/ml
8.Hemoglobina < 10 g/l
9.Recuento de leucocitos < 3,0 x 109/l
10.lnsuficiencia renal grave definida como un índice de FGe (filtración glomerular estimada) inferior a 50 ml/min/1,73 m2
11.Tratamiento actual con los siguientes medicamentos que se consideran inhibidores importantes de los transportadores OATP1B1 y OATP1B3 (atazanavir, ciclosporina, eltrombopag, gemfibrozilo, indinavir, lopinavir, ritonavir, rifampicina, saquinavir, simeprevir, telaprevir, tipranovir o alguna combinación de estos medicamentos)
12.Síntomas de cólico biliar, por ejemplo, debido a cálculos biliares sintomáticos, en los últimos 6 meses
13.Imposibilidad de obtener una biopsia hepática de forma segura
14.Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
15.Cualquier sujeto que haya realizado algún cambio importante de estilo de vida en su dieta o régimen de ejercicio en los 3 meses anteriores al día 1 o tenga previsto hacerlo durante el estudio
16.Abuso de sustancias controladas (incluidos fármacos inhalados o inyectados) o consumo no prescrito de fármacos con receta durante el plazo de 1 año antes de la fase de selección
17.Antecedentes de neoplasia maligna activa, salvo las tratadas con éxito de forma curativa y que se consideren curadas
18.Enfermedades importantes o sistémicas significativas distintas de hepatopatía y que, en opinión del investigador, impidan la participación del sujeto en el estudio o que pueda completarlo, por ejemplo: síndrome coronario agudo o ictus en los 6 meses previos a la fase de selección, o cirugía mayor en los 3 meses previos a dicha fase de selección
19.Antecedentes o presencia de arritmias cardíacas preocupantes desde el punto de vista clínico, o prolongación del intervalo QTcF > 480 milisegundos (ms) en el periodo de selección (antes del tratamiento)
20.Cirugía bariátrica anterior o programada
21.En mujeres: embarazo planificado o conocido, prueba de embarazo en orina o suero positiva, o lactancia
22.Tratamiento previo con emricasán o medicamento activo en investigación en un ensayo clínico en un plazo de 6 meses antes del día 1.

VARIABLES PRINCIPALES Cambio desde el momento basal en el estadio de fibrosis a las 72 semanas;
Los sujetos que completen el estudio se someteran a una biopsia hepática en la semana 72 .
A los sujetos que abandonen el estudio de forma prematura se les llamará y pedirá que firmen un consentimiento por separado para volver a la semana 72 con el fin de someterse a una biopsia hepática.

VARIABLES SECUNDARIAS -Resolución de la esteatohepatitis (ausencia de balonización y una puntuación de la inflamación no mayor de 1) sin empeoramiento de la fibrosis
-Reducción en el NAS de al menos 2 puntos sin empeoramiento de la fibrosis.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar si el tratamiento con emricasán comparado con placebo equivalente en sujetos con fibrosis por EHNA mejora la fibrosis en biopsia hepática al menos en un estadio, sin empeoramiento de la esteatohepatitis, según el sistema de puntuación histológico de la Red de Investigación Clínica (Clinical Research Network, CRN) sobre EHNA.

OBJETIVO SECUNDARIO -Evaluar la seguridad y tolerabilidad de emricasán en sujetos con fibrosis por EHNA, incluyendo cualquier posible efecto en los parámetros metabólicos (resistencia a la insulina, control de la glucemia y concentraciones de lípidos)
-Evaluar si emricasán comparado con placebo puede resolver la esteatohepatitis sin empeoramiento de la fibrosis en sujetos con fibrosis por EHNA
-Evaluar si emricasán comparado con placebo puede mejorar el índice de actividad de EsHNA (NAS), sus componentes (esteatosis, inflamación lobulillar, balonización)y la inflamación portal en sujetos con fibrosis por EHNA
Evaluar si emricasán comparado con placebo puede mejorar el contenido de colágeno y grasa según la morfometría de la biopsia hepática en sujetos con fibrosis por EHNA
Evaluar si emricasán comparado con placebo mejora los biomarcadores (caspasa 3/7, cCK18/M30, flCK18/M65, ALT, AST, marcadores de fibrosis en suero) en sujetos con fibrosis por EHNA
por EHNA.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 72.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Semana 72.

JUSTIFICACION Emricasán es un nuevo inhibidor de caspasas administrado oralmente. Las caspasas son enzimas que ejecutan las vías apoptóticas, o de muerte celular programada, y activan citocinas inflamatorias como; IL-1¿ , IL-18.La vía apoptóticas son importantes en las hepatopatías, llevando a la hipótesis de que la inhibición de las caspasas tendría un beneficio terapéutico significativo para el tratamiento de la fibrosis hepática, independientementede la enfermedad subyacente Durante la apoptosis, las caspasas escinden la citoqueratina 18 de un modo específico para producir cCK18Tratamiento con emricasán en pacientes con infección crónica por el VHC redujo rápidamente la concentración de caspasas,cCK18, la de aminotransferasas en 1semana mantuvo estas disminuciones durante 12 semanas. Emricasán redujo la concentración de cCK18 a intervalo observado de manera habitual en sujetos sanos, pero no afectó a la concentración de cCK18 en los mismos,por lo tanto emricasán puede reducir los niveles elevados de apoptosis,pero no los basales.La apoptosis parece estar marcadamente regulada al alza en la EHNA, activando la reparación celular, inflamación, regeneración y fibrosis. En dos modelos de HGNA/EHNA en ratón el emricasán redujo los marcadores de apoptosis hepática, inflamación y fibrosis. En un estudio aleatorizado,controlado con placebo, la administración de emricasán 25 mg dos veces al día redujo significativamente la ALT en comparación con el placebo (-39% frente -14%) en 38 pacientescon HGNA ,ALT elevada.Así pues, existe una justificación sólida para evaluar si emricasán puede mejorar la histología hepática en pacientes con fibrosis por EHNA, a tenor de los datos obtenidos en humanos que demuestran la importancia del papel fisiopatológico del exceso de apoptosis,la fibrosis por EHNA, los datos de modelos de EHNA en ratón que demuestranque emricasán reduce la apoptosis, inflamación y fibrosis, los datos obtenidos en humanos con HGNA demuestran la reducción de ALTcon emricasán.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 330.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 20/05/2016. FECHA DICTAMEN 06/05/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/07/2016. FECHA INICIO REAL 12/08/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 23/03/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Conatus Pharmaceuticals Inc. DOMICILIO PROMOTOR 16745 W. Bernardo Drive, Suite 200 CA 92127 San Diego. PERSONA DE CONTACTO Conatus Pharmaceuticals Inc. - Clinical Trial Information. TELÉFONO 34 900 834223. FAX . FINANCIADOR Conatus Pharmaceuticals Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Medicina interna-Hepatología. FECHA ACTIVACIÓN 16/03/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Gastroenterologia y Hepatología Consultas externas. FECHA ACTIVACIÓN 16/03/2017.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hepatología. FECHA ACTIVACIÓN 16/03/2017.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA. LOCALIDAD CENTRO DONOSTIA-SAN SEBASTIÁN. PROVINCIA GUIPÚZCOA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de aparato digestivo, Unidad hepatobiliar. FECHA ACTIVACIÓN 16/03/2017.

CENTRO 5: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Digestivo. FECHA ACTIVACIÓN 16/03/2017.

CENTRO 6: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Digestivo. FECHA ACTIVACIÓN 16/03/2017.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Digestivo. FECHA ACTIVACIÓN 16/03/2017.

CENTRO 8: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Medicina Digestiva. FECHA ACTIVACIÓN 23/03/2017.

CENTRO 9: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Digestivo. FECHA ACTIVACIÓN 23/03/2017.

CENTRO 10: Hospital Universitario Marques de Valdecilla

NOMBRE CENTRO Hospital Universitario Marques de Valdecilla. LOCALIDAD CENTRO Santander. PROVINCIA SANTANDER. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Digestivo. FECHA ACTIVACIÓN 23/03/2017.

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Digestivo. FECHA ACTIVACIÓN 16/03/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Emricasan. CÓDIGO IDN-6556. DETALLE 72 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Emricasan. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.