Ensayo en fase III, abierto, multicéntrico, aleatorizado, controlado y con grupos paralelos que evalúa la eficacia y la seguridad de AOP2014 frente a Hidroxiurea en pacientes con policitemia vera.

Fecha: 2013-10. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-005259-18.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo en fase III, abierto, multicéntrico, aleatorizado, controlado y con grupos paralelos que evalúa la eficacia y la seguridad de AOP2014 frente a Hidroxiurea en pacientes con policitemia vera.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo en fase III, abierto, multicéntrico, aleatorizado, controlado y con grupos paralelos que evalúa la eficacia y la seguridad de AOP2014 frente a Hidroxiurea en pacientes con policitemia vera.

INDICACIÓN PÚBLICA La policitemia vera es un trastorno mieloproliferativo de las células que forman la sangre.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Policitemia vera.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Pacientes de 18 años en adelante
2.Diagnóstico de policitemia vera según los criterios de la OMS de 2008 (Barbui y cols., 2011 - Anexo 1), con la presencia obligatoria de la mutación JAK2V617F como criterio principal de la enfermedad
3.En caso de pacientes que no tratados anteriormente con citorreducción, necesidad documentada de tratamiento citorreductor (uno o más de los siguientes criterios):
-paciente > 60 años el día en que esté prevista la administración del fármaco por primera vez
-al menos un acontecimiento cardiovascular grave anterior relacionado con la PV confirmado (véanse las definiciones en el Anexo 6), salvo hemorragia y complicaciones tromboembólicas relacionadas con la PV en la región abdominal (véase el criterio de exclusión n.º 7) en la anamnesis
-escasa tolerabilidad (definida como un acontecimiento adverso relacionado con la flebotomía / el procedimiento que causa un impacto desfavorable significativo en el paciente y limita la posibilidad de realizar una flebotomía para poder mantener un nivel de Hto < 45 %) o necesidad frecuente de realizar flebotomías (más de una flebotomía en los últimos tres meses antes de la inclusión en el estudio, practicándose cada una de ellas para reducir el nivel de Hto desde > 45 %, o si una sola flebotomía no bastó para reducir el nivel de Hto a < 45 % durante los tres meses siguientes a su realización)
-esplenomegalia progresiva (aparición de novo de bazo palpable o aparición de síntomas asociados a esplenomegalia, como dolor, saciedad temprana, etc., con aumento confirmado del tamaño)
-cifra de plaquetas superior a 1000 x 10 (9)/L (en dos determinaciones realizadas en el plazo de una semana)
-leucocitosis (LEU > 10 x 10 (9)/L en dos determinaciones realizadas en el plazo de una semana)
4.En el caso de pacientes en tratamiento o pretratamiento con HU en la actualidad, deben cumplirse todos los criterios siguientes:
-ser no respondedor (según definición recogida en los criterios de respuesta para el criterio principal de valoración de este protocolo, véase el Apartado 3.1.1)
-duración total del tratamiento con HU inferior a tres años
-ausencia confirmada de resistencia o intolerancia, definida según los criterios de 2009 de Barosi y cols. modificados (Anexo 2)
5.Puntuación de 0 a 7 en las dos subescalas de la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS, escala hospitalaria de ansiedad y depresión)
6.Los pacientes con una puntuación de 8 a 10, inclusive, en una de las dos subescalas, o en ambas, podrán ser elegibles si, tras su evaluación psiquiátrica, se descarta la significación clínica de los síntomas observados en el contexto del posible tratamiento con un interferón alfa
7.Consentimiento informado por escrito firmado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Cualquier citorreducción sistémica realizada para la PV en la historia clínica antes de la inclusión en el estudio, con la excepción de HU durante menos de 3 meses (véase el criterio de inclusión respectivo)
2.Alguna contraindicación a cualquiera de los PEI(interferón pegilado o hidroxiurea) o sus excipientes
3.Exposición sistémica a un interferón-alfa pegilado o no pegilado en la historia clínica
4.Enfermedad autoinmunitaria confirmada en la selección o que figure en la anamnesis
5.Infiltrados pulmonares clínicamente relevantes, neumonía y neumonitis en la selección
6.Infecciones con manifestaciones sistémicas, por ej. hepatitis B, hepatitis C o VIH en la selección
7.Complicaciones tromboembólicas conocidas en la región abdominal relacionadas con la PV (p. ej., trombosis de la vena porta, síndrome de Budd-Chiari) y/o esplenectomía en la anamnesis
8.Administración de un fármaco en investigación menos de 6 semanas antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio o no haberse recuperado de los efectos de la administración anterior de cualquier fármaco en investigación
9.Antecedentes o presencia de depresión, con necesidad de tratamiento con antidepresivos
10.Puntuación HADS igual o superior a 11 en una de las subescalas o en ambas
11.Riesgo de suicido en la selección o intentos previos de suicidio
12.Algún trastorno o anomalía significativos que puedan interferir en la participación en el estudio
13.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia capaces de quedarse embarazadas y varones que no usen métodos anticonceptivos eficaces. Nota: las mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos eficaces no son elegibles para el estudio. Se considera mujer en edad fértil (según la aclaración de la MHRA, consúltense las referencias) a cualquier mujer que haya experimentado menarquia y que no sea posmenopáusica o se encuentre esterilizada de forma permanente (por ej. mediante oclusión tubaria, histerectomía, salpingectomía bilateral)
14.Antecedentes de toxicomanía o alcoholismo en el último año
15.Signos de retinopatía grave (p. ej., retinitis por citomegalovirus, degeneración macular) o trastorno ocular clínicamente relevante (debido a diabetes mellitus o hipertensión)
16.Disfunción tiroidea (síntomas clínicos de hiper o hipofunción) no controlada adecuadamente
17.Pacientes que hayan dado positivo en las pruebas de TgAb (autoanticuerpos antitiroglobulina) y/o TPOAb (autoanticuerpos antiperoxidasa tiroidea) en la selección
18.Antecedentes de trasplante de un órgano importante
19.Antecedentes de trastorno epiléptico intenso no controlado
20.Leucocitopenia en el momento de la selección
21.Trombocitopenia en el momento de la selección
22.Antecedentes de cáncer, incluidos tumores sólidos y cáncer hematológico (salvo carcinomas cutáneos basocelulares y epidermoides y carcinoma in situ de cuello uterino que se hayan extirpado por completo y se consideren curados) en los últimos 3 años. Con respecto al ácido acetilsalicílico, se conocen las siguientes contraindicaciones para el ácido acetilsalicílico a baja dosis: úlcera péptica activa o antecedentes de úlcera péptica, hemofilia, hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico o a cualquier otro AINE, incluidas aquellas en las que se han desencadenado ataques de asma, angiedema, urticaria o rinitis a causa del ácido acetilsalicílico u otro AINE, hipersensibilidad a cualquiera de los demás constituyentes. Si se observa alguna de las contraindicaciones, el paciente podrá seguir participando en el estudio sin recibir ácido acetilsalicíco.

VARIABLES PRINCIPALES Criterio principal de valoración de la eficacia:
-Tasa de respuesta de la enfermedad a los 12 meses definida como un nivel de hematocrito < 45 % sin flebotomía (al menos 3 meses desde la última flebotomía), plaquetas <400 x10 (9)/L, leucocitos <400 x10 (9)/L (los tres parámetros analíticos medidos por un laboratorio central con enmascaramiento) y tamaño normal del bazo (según evaluación central por imagen con enmascaramiento).

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios secundarios de valoración de la eficacia
- Tasa de respuesta duradera de la enfermedad conforme a la siguiente definición de respondedor duradero:
Respondedor duradero es:
- responder a los 12 meses, es decir, que se tienen que cumplir los siguientes criterios: hematocrito <45% sin flebotomía entre la visita de los 9 meses y la visita de los 12 meses, plaquetas <400 x 10(9)/L, leucocitos <10 x 10(9)/L, tamaño de bazo normal),
y
- responder a los 9 meses según lo determinado por los parámetros hematológicos, es decir, que se tienen que reunir los siguientes criterios: hematocrito <45% sin flebotomía en los tres meses anteriores (es decir, las visitas en los 6-9 meses con arreglo al calendario del estudio), plaquetas <400 x 10(9)/L, leucocitos <10 x 10(9)/L.
- Tasa de respuesta de la enfermedad a los 6 meses, basada únicamente en parámetros hematológicos, definida como un nivel de hematocrito < 45 % sin flebotomía (al menos 3 meses desde la última flebotomía), plaquetas < 400 x 10(9)/l, leucocitos < 10 x 10(9)/l (los tres parámetros analíticos medidos por un laboratorio central con enmascaramiento) para el análisis intermedio formal.
- Tasa de respuesta de la enfermedad a los 6 meses definida como un nivel de hematocrito < 45 % sin flebotomía (al menos 3 meses desde la última flebotomía), plaquetas < 400 x 10(9)/l, leucocitos < 10 x 10(9)/l (los tres parámetros analíticos medidos por un laboratorio central con enmascaramiento) y tamaño normal del bazo (según determinación ecográfica local).
- Tasas de respuesta de la enfermedad a los 3 y a los 9 meses (mediciones del tamaño del bazo y parámetros hematológicos a partir de determinaciones locales)
- Tiempo hasta la primera respuesta a la enfermedad
- Duración de la respuesta a la enfermedad
- Número de flebotomías realizadas (por protocolo, se debe realizar una flebotomía siempre que el valor del hematocrito del paciente sea superior a un 45 %)
- Variación de los niveles del hematocrito desde la visita basal hasta la última visita del paciente
- Variación de las cifras de leucocitos desde la visita basal hasta la última visita del paciente
- Variación de las cifras de plaquetas desde la visita basal hasta la última visita del paciente
- Variación de las cifras de eritrocitosdesde la visita basal hasta la última visita del paciente
- Tamaño del bazo desde la visita basal hasta la última visita del paciente
- Síntomas relacionados con la enfermedad (trastornos microvasculares, prurito, cefalea)

Evaluación de la seguridad :
- Incidencia, causalidad e intensidad de los acontecimientos adversos según los Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE 4.0, criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos)
- Acontecimientos que provoquen una reducción de la dosis o la suspensión definitiva del tratamiento Acontecimientos adversos de especial interés (véase el Apartado 7.3.9)
? Calidad de vida (EQ-5D)
? Variación en la carga alélica de JAK-2 a lo largo del tiempo.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la eficacia de AOP2014 frente a hidroxiurea (HU) en lo que respecta a la tasa de respuesta de la enfermedad tanto en pacientes que no han recibido nunca HU como en pacientes en tratamiento con HU en la actualidad, a los que se ha diagnosticado policitemia vera.

OBJETIVO SECUNDARIO Se analizará la eficacia en los dos grupos de tratamiento, la seguridad, la CdV y el cambio en la carga alélica de JAK-2 utilizando los criterios de valoración secundarios señalados, con el fin de proporcionar una descripción más exhaustiva de AOP2014 en comparación con HU en pacientes con PV.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN A los 12 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Meses 3, 6 y 9
y cambio con el tiempo, así como el tiempo de respuesta.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 256.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 28/10/2013. FECHA DICTAMEN 21/05/2015. FECHA INICIO PREVISTA 04/11/2013. FECHA INICIO REAL 28/03/2014. FECHA FIN ESPAÑA 04/05/2015. FECHA FIN GLOBAL 08/04/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/08/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR AOP Orphan Pharmaceuticals AG. DOMICILIO PROMOTOR Wilhelminenstrasse 91/IIf, 1160 Vienna, Austria 1160 Vienna. PERSONA DE CONTACTO AOP Orphan Pharmaceuticals AG - michael.zoerer@aoporphan.com. TELÉFONO 43 01 50372244 46. FINANCIADOR AOP Orphan Pharmaceuticals AG. PAIS Austria.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 2: HOSPITAL DEL MAR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: PEGylated Proline-interferon alpha-2b recombinant

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pegylated proline-interferon alpha-2b. CÓDIGO AOP2014. DETALLE 12 months. PRINCIPIOS ACTIVOS PEGylated Proline-interferon alpha-2b recombinant. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: HYDROXYCARBAMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Hydrea. DETALLE 12 months. PRINCIPIOS ACTIVOS HYDROXYCARBAMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.