Ensayo clínico de fase II de pembrolizumab (MK 3475) en sujetos con cáncer urotelial avanzado/irresecable o metastásico.

Fecha: 2014-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-002206-20.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo de fase II de (MK 3475) en sujetos con cáncer de vejiga.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico de fase II de pembrolizumab (MK 3475) en sujetos con cáncer urotelial avanzado/irresecable o metastásico.

INDICACIÓN PÚBLICA cáncer urotelial de pelvis renal, uréter, vejiga o uretra avanzado/irresecable (inoperable).

INDICACIÓN CIENTÍFICA cáncer urotelial de pelvis renal, uréter, vejiga o uretra avanzado/irresecable (inoperable).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1-Estar dispuesto a otorgar su consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo y ser capaz de hacerlo. El sujeto también podrá otorgar su consentimiento o asentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin necesidad de participar en investigaciones biomédicas futuras.
2-Tener una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
3-Tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer urotelial de pelvis renal, uréter, vejiga o uretra avanzado/irresecable (inoperable). Se admite tanto la histología de células de transición como la histología mixta de células de transición/no transición. Quedan excluidos los sujetos con cáncer no urotelial de las vías urinarias.
4-No ser candidato a recibir tratamiento combinado basado en cisplatino, lo que se determinará por el cumplimiento de al menos uno de estos criterios:
a-Estado funcional del ECOG de 2 (la proporción de sujetos con una clase ECOG 2 se limitará aproximadamente al 50 % de la población total)
b-Aclaramiento de creatinina (calculado o medido) < 60 ml/min pero ? 30 ml/min
c-Pérdida auditiva audiométrica de grado ? 2 según los CTCAE v.4 (25 dB en dos rangos de onda consecutivos)
d-Neuropatía periférica de grado ? 2 según los CTCAE v.4
e-Insuficiencia cardíaca de clase III de la NYHA (Apéndice 12.6)
5-No haber recibido quimioterapia sistémica previa para el cáncer urotelial avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico
a-Se permite el uso de quimioterapia basada en el platino adyuvante, tras una cistectomía radical, cuando haya habido recidiva >12 meses después del final del tratamiento.
b-Se permite el uso de quimioterapia basada en el platino neoadyuvante cuando haya habido recidiva >12 meses después del final del tratamiento.
6-Haber facilitado tejido para efectuar un análisis de biomarcadores a partir de una biopsia con aguja gruesa o por escisión reciente, de una lesión tumoral no irradiada previamente (obligatorio). La idoneidad de la muestra de biopsia para el análisis del biomarcador PD L1 tendrá que ser confirmada por el laboratorio central.
7-Presentar enfermedad mensurable según los criterios RECIST 1.1, determinada mediante una revisión central. Las lesiones tumorales ubicadas en una zona previamente irradiada se consideran mensurables siempre que se haya demostrado progresión en dichas lesiones.
8-Tener un estado funcional de 0, 1 o 2 en la Escala del estado funcional del ECOG, determinado en los 10 días anteriores al inicio del tratamiento.
9-Demostrar una función orgánica adecuada, que se define en la tabla 1. Todas las pruebas analíticas de selección deberán efectuarse en los 10 días anteriores al comienzo del tratamiento.
10-Las mujeres con capacidad de procrear deberán tener una prueba de embarazo en orina o en suero negativa en las 72 horas anteriores a la administración de la primera dosis de la medicación del estudio. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
11-Las mujeres con capacidad de procrear deberán estar dispuestas a utilizar dos métodos anticonceptivos, estar esterilizadas quirúrgicamente o abstenerse de mantener relaciones heterosexuales durante todo el estudio y durante 120 días después de recibir la última dosis de medicación del estudio (véase la sección 5.7.2). Las mujeres con capacidad de procrear son las que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o no llevan más de un año sin menstruación.
12-Los varones deberán aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado desde la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 120 días después de la última.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1-Padece una enfermedad susceptible de tratamiento local administrado con intención curativa.
2-Está participando o ha participado en un estudio de un fármaco o dispositivo en investigación y está recibiendo o ha recibido el tratamiento o dispositivo en investigación en las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo.
3-Ha recibido un anticuerpo monoclonal (AcM) antineoplásico previo como tratamiento oncológico directo en las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, a un grado ? 1 o al valor basal) de los acontecimientos adversos provocados por los fármacos administrados más de 4 semanas antes.
4-Ha recibido quimioterapia previa, un tratamiento dirigido con moléculas pequeñas o radioterapia en las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, a un grado ? 1 o al valor basal) de los acontecimientos adversos provocados por un fármaco administrado anteriormente.
intervención antes de empezar el tratamiento.
5-Presenta otro tumor maligno conocido que esté en progresión o necesite tratamiento activo. Son excepciones el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma espinocelular de la piel que haya recibido un tratamiento potencialmente curativo o el cáncer de cuello uterino in situ. Los antecedentes de cáncer de próstata identificado de forma casual después de una cistoprostatectomía del cáncer de vejiga se consideran aceptable, siempre que se cumplan los criterios siguientes: estadio T2N0M0 o menor, puntuación de Gleason ? 6 y PSA indetectable.
6-Presenta metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente podrán participar siempre que se encuentren estables [sin indicios de progresión en los estudios de imagen (confirmado mediante TAC este fue el método usado en el estudio de imagen anterior o confirmado mediante RM si este fue el método empleado en el estudio de imagen anterior) durante al menos cuatro semanas antes de recibir la primera dosis del tratamiento del ensayo y regreso a la situación basal de los posibles síntomas neurológicos], no tengan indicios de metástasis cerebrales nuevas o en crecimiento y no hayan utilizado esteroides como mínimo 7 días antes del tratamiento del ensayo. Esta excepción no se aplica a la meningitis carcinomatosa, que está excluida con independencia de la estabilidad clínica.
7-Padece una enfermedad autoinmunitaria que ha necesitado tratamiento sistémico en los dos años precedentes (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores). El tratamiento de sustitución (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroides en dosis fisiológicas para una insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
8-Presenta signos de neumopatía intersticial o de neumonitis no infecciosa.
9-Presenta una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
10-Tiene antecedentes o datos actuales de cualquier trastorno, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador, pueda confundir los resultados del ensayo, afectar a la participación del sujeto durante todo el ensayo o hacer que la participación no sea lo más conveniente para el sujeto.
11-Presenta un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda interferir en la colaboración con los requisitos del ensayo.
12-Está embarazada o en período de lactancia o tiene intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
13-Ha recibido tratamiento previo con un fármaco anti PD 1, anti PD L1 o anti PD L2, o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T coinhibidores (como CTLA 4, OX 40 o CD137).
14-Tiene antecedentes demostrados de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1 o 2).
15-Tiene hepatitis B activa demostrada (p. ej., reactividad HBsAg) o hepatitis C demostrada (p. ej., detección [cualitativa] del ARN del VHC).
16-Ha recibido una vacuna con microbios vivos en los 30 días anteriores al comienzo previsto del tratamiento del ensayo.
17-Forma parte, o tiene un familiar directo (por ejemplo, cónyuge, padre/madre o tutor legal, hermano o hijo) que forma parte, del personal del centro del estudio o del promotor implicado directamente en este ensayo, salvo dictamen prospectivo del CEIC (presidente o persona designada) que autorice la excepción a este criterio para un sujeto concreto.

VARIABLES PRINCIPALES evaluar la actividad antitumoral del pembrolizumab (MK 3475) como tratamiento 1L en sujetos con cáncer urotelial avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico que no sean candidatos al tratamiento basado en cisplatino y cuyos tumores expresen la proteína PD L1 (IHQ), teniendo en cuenta la tasa de respuesta global (TRG) basada en los criterios RECIST 1.1 evaluados mediante una revisión radiológica independiente.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Objetivo: investigar la asociación entre la expresión de proteína PD L1 determinada por inmunohistoquímica y la actividad antitumoral del pembrolizumab (MK 3475) como tratamiento 1L y establecer un punto de corte para la positividad de PD L1 si este no se determina en otro estudio en sujetos con cáncer urotelial avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico que no son candidatos al tratamiento basado en cisplatino.
2. Objetivo: evaluar la actividad antitumoral del pembrolizumab (MK 3475) como tratamiento 1L en sujetos con cáncer urotelial avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico que no son candidatos al tratamiento basado en cisplatino, teniendo en cuenta la TRG basada en los criterios RECIST 1.1 evaluados mediante una revisión radiológica independiente.
3. Objetivo: evaluar la actividad antitumoral del pembrolizumab (MK 3475) como tratamiento 1L en sujetos con cáncer urotelial avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico que no son candidatos al tratamiento basado en cisplatino, teniendo en cuenta la TRG basada en los criterios RECIST 1.1 modificados evaluados mediante una revisión radiológica independiente, en todos los sujetos y en los sujetos con expresión de PD L1 positiva.
revisión radiológica independiente en los sujetos con expresión de PD L1 positiva.
4. Objetivo: evaluar la actividad antitumoral del pembrolizumab (MK 3475) como tratamiento 1L en sujetos con cáncer urotelial avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico que no son candidatos al tratamiento basado en cisplatino, teniendo en cuenta la TRG basada en los criterios RECIST 1.1 evaluados mediante una revisión radiológica en el centro del estudio, en todos los sujetos y en los sujetos con expresión de PD L1 positiva.
5. Objetivo: evaluar la actividad antitumoral del pembrolizumab (MK 3475) como tratamiento 1L en sujetos con cáncer urotelial avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico que no son candidatos al tratamiento basado en cisplatino, teniendo en cuenta la supervivencia sin progresión (SSP) basada en los criterios RECIST 1.1 evaluados mediante una revisión radiológica independiente, en todos los sujetos y en los sujetos con expresión de PD L1 positiva.
6. Objetivo: evaluar la actividad antitumoral del pembrolizumab (MK 3475) como tratamiento 1L en sujetos con cáncer urotelial avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico que no son candidatos al tratamiento basado en cisplatino, teniendo en cuenta la supervivencia sin progresión (SSP) basada en los criterios RECIST 1.1 modificados evaluados mediante una revisión radiológica independiente, en todos los sujetos y en los sujetos con expresión de PD L1 positiva.
7. Objetivo: evaluar la actividad antitumoral del pembrolizumab (MK 3475) como tratamiento 1L en sujetos con cáncer urotelial avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico que no son candidatos al tratamiento basado en cisplatino, teniendo en cuenta la supervivencia global (SG), en todos los sujetos y en los sujetos con expresión de PD L1 positiva.
8. Objetivo: evaluar la actividad antitumoral del pembrolizumab (MK 3475) como tratamiento 1L en sujetos con cáncer urotelial avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico que no son candidatos al tratamiento basado en cisplatino, teniendo en cuenta la duración de la respuesta basada en los criterios RECIST 1.1 evaluados mediante una revisión radiológica independiente, en todos los sujetos y en los sujetos con expresión de PD L1 positiva.
9. Objetivo: evaluar la actividad antitumoral del pembrolizumab (MK 3475) como tratamiento 1L en sujetos con cáncer urotelial avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico que no son candidatos al tratamiento basado en cisplatino, teniendo en cuenta la proporción de supervivencia sin progresión (basada en los criterios RECIST 1.1 evaluados mediante una revisión radiológica independiente) y la supervivencia global al cabo de 6 y 12 meses, en todos los sujetos y en los sujetos con expresión de PD L1 positiva.
10. Objetivo: determinar la seguridad y la tolerabilidad del pembrolizumab (MK 3475) como tratamiento 1L en sujetos con cáncer urotelial avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico que no son candidatos al tratamiento basado en cisplatino.

OBJETIVO PRINCIPAL 1.Objetivo: evaluar la actividad antitumoral del pembrolizumab (MK 3475) como tratamiento 1L en sujetos con cáncer urotelial avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico que no sean candidatos al tratamiento basado en cisplatino y cuyos tumores expresen la proteína PD L1 (IHQ), teniendo en cuenta la tasa de respuesta global (TRG) basada en los criterios RECIST 1.1 evaluados mediante una revisión radiológica independiente.

OBJETIVO SECUNDARIO 1-investigar la asociación entre la expresión de proteína PD L1 determinada por inmunohistoquímica y la actividad antitumoral del pembrolizumab (MK 3475) como tratamiento 1L y establecer un punto de corte para la positividad de PD L1 si este no se determina en otro estudio en sujetos con cáncer urotelial avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico que no son candidatos al tratamiento basado en cisplatino.
2-evaluar la actividad antitumoral del pembrolizumab (MK 3475) como tratamiento 1L en sujetos con cáncer urotelial avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico que no son candidatos al tratamiento basado en cisplatino, teniendo en cuenta la TRG basada en los criterios RECIST 1.1 evaluados mediante una revisión radiológica independiente.
(Leer resto en el protocolo).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El criterio de valoración principal de la eficacia es la tasa de respuesta global, que se define como la proporción de sujetos en la población de análisis que alcancen una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP) según los criterios RECIST 1.1, evaluados mediante una revisión radiológica independiente en cualquier momento durante el estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN -Duración de la respuesta, que se define como el tiempo transcurrido desde la primera respuesta según los criterios RECIST 1.1 hasta la progresión de la enfermedad en los sujetos que logren una RP o un resultado mejor.
-Supervivencia sin progresión (SSP), que se define como el tiempo transcurrido desde la administración del tratamiento el día 1 del ciclo 1 hasta la primera progresión documentada de la enfermedad conforme a los criterios RECIST 1.1 y los criterios RECIST 1.1 modificados o hasta la muerte por cualquier causa, lo que suceda antes.
-Supervivencia global (SG), que se define como el tiempo transcurrido desde la administración del tratamiento el día 1 del ciclo 1 hasta la muerte por cualquier causa.
-Proporciones de SSP y de SG a los 6 y a los 12 meses.

JUSTIFICACION El término cáncer urotelial (de células de transición) describe un conjunto de tumores que surgen en el endotelio urotelial que forma parte de la vejiga, la pelvis renal, los uréteres y la uretra. La incidencia mundial del cáncer de vejiga supera los 300.000 casos al año, lo que lo sitúa como el séptimo cáncer más frecuente en todo el mundo.
La quimioterapia combinada basada en cisplatino es el tratamiento de primera línea habitual para los pacientes con cáncer de vejiga avanzado. La mediana de la supervivencia con estos tratamientos está comprendida entre 13 y 15 meses, y del 5 % al 15 % de los pacientes logran una supervivencia a largo plazo. Sin embargo, es frecuente que los pacientes no puedan recibir cisplatino debido a que presentan disfunción renal u otras causas (pérdida auditiva, insuficiencia cardiaca, disminución de la función renal asociada a la edad, etc). En estos casos se suele utilizar carboplatino en lugar de cisplatino, pero tiene un peor resultado. Por tanto, sigue existiendo una importante necesidad médica no cubierta de tratamientos activos bien tolerados en esta población.
La finalidad de este estudio es evaluar la evaluar la actividad antitumoral, la seguridad , la eficacia y la tolerabilidad del pembrolizumab (MK 3475) como tratamiento de primera línea en sujetos con cáncer urotelial avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico que no son candidatos al tratamiento basado en cisplatino. Los resultados de estudios previos observados con el pembrolizumab en el cáncer de vejiga y de otros tipos han demostrado una duración prolongada de la respuesta que no suele observarse con los fármacos existentes.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 350.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 22/12/2014. FECHA INICIO PREVISTA 26/01/2015. FECHA INICIO REAL 24/02/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 10/01/2018. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 18/05/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive, PO Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, NJ. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO*

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO*. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 6: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia Medica. FECHA ACTIVACIÓN 20/06/2017.

CENTRO 7: HOSPITAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO CÓRDOBA. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET. LOCALIDAD CENTRO ZARAGOZA. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 9: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO -.

CENTRO 10: HOSPITAL DEL MAR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475; SCH900475; 1374853-91-4. DETALLE It is estimated at 36 months. PRINCIPIOS ACTIVOS Pembrolizumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.