Ensayo de fase 2, aleatorizado y doble ciego para evaluar la seguridad y la eficacia de lenvatinib en dos dosis iniciales diferentes (18 mg y 14 mg una vez al día) cuando se administra en combinación con everolimus (5 mg una vez al día) en pacientes con cáncer renal después de un tratamiento previo dirigido contra el VEGF.

Fecha: 2017-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-002778-11.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo de fase 2, aleatorizado y doble ciego para evaluar la seguridad y la eficacia de lenvatinib en dos dosis iniciales diferentes (18 mg y 14 mg una vez al día) cuando se administra en combinación con everolimus (5 mg una vez al día) en pacientes con cáncer renal después de un tratamiento previo dirigido contra el VEGF.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase 2, aleatorizado y doble ciego para evaluar la seguridad y la eficacia de lenvatinib en dos dosis iniciales diferentes (18 mg y 14 mg una vez al día) en combinación con everolimus (5 mg una vez al día) en carcinoma de células renales después de un tratamiento previo dirigido contra el VEGF.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de riñón que ha progresado y cuyos tumores se están agrandando.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma renal avanzado.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Confirmación histológica o citológica de CCR con predominio de células claras (es admisible el diagnóstico tisular original de CCR).
2.Pruebas documentadas de CCR avanzado.
3.Un episodio de progresión de la enfermedad previo durante o después del tratamiento dirigido al VEGF (p. ej., sunitinib, sorafenib, pazopanib, cabozantinib, bevacizumab, axitinib, vatalanib, AV951/tivozanib, entre otros) administrado para el tratamiento del CCR. Está permitido el tratamiento previo contra PD-1/PD-L1 además de un tratamiento previo dirigido contra el VEGF.
4.Al menos una lesión diana medible según los RECIST 1.1 que cumpla los siguientes criterios:
-Lesión en un ganglio linfático (GL) en la que al menos una dimensión mida >=1,5 cm en el eje corto
-Lesión no ganglionar que mida >= 1,0 cm en el diámetro más largo.
-La lesión es adecuada para mediciones repetidas mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM). Para que se consideren lesiones diana, las lesiones que se hayan sometido a radioterapia externa (RTE) o a tratamientos locorregionales deberán mostrar signos radiológicos de progresión de la enfermedad según la versión 1.1 de los RECIST.
5.Sujetos hombres y mujeres de 18 años de edad en adelante (o de cualquier edad superior a los 18 años que se considere la mayoría de edad según la jurisdicción local) en el momento de la firma del consentimiento informado.
6.Puntuación del estado general según la escala de Karnofsky (KPS) >= 70.
7.Presión arterial (PA) debidamente controlada con o sin antihipertensores, definida como una PA <= 150/90 mm Hg en la selección y ausencia de cambios en el tratamiento antihipertensor en la semana previa al día 1 del ciclo 1.
8.Función renal adecuada, definida como un aclaramiento de creatinina calculado ¿30 ml/min según la ecuación de Cockcroft y Gault
9.Función adecuada de la médula ósea, definida por:
-Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm3 (1,5 x 109/l).
-Plaquetas >= 100 000/mm3 (¿100 x 109/l).
-Hemoglobina >= 9 g/dl.
10.Función adecuada de la coagulación sanguínea definida por un cociente internacional normalizado (INR) <= 1,5 (excepto en los sujetos tratados con warfarina, en los que el INR debe ser <= 3,0 antes de la aleatorización).
11.Función hepática adecuada, definida por:
-Bilirrubina total <= 1,5 veces el LSN salvo para la hiperbilirrubinemia no conjugada del síndrome de Gilbert.
-Fosfatasa alcalina (FA), alanina-aminotransferasa (ALT) y aspartato-aminotransferasa (AST) <= 3 x LSN (<= 5 × LSN en caso de metástasis hepáticas). Podrá incluirse a los sujetos con metástasis óseas con valores de FA superiores a 3 veces el LSN.
12.El sujeto debe otorgar voluntariamente su consentimiento informado por escrito.
13.El sujeto debe tener voluntad y capacidad para cumplir todos los aspectos del protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Más de un tratamiento previo dirigido al VEGF por CCR avanzado.
2.Los sujetos con metástasis del SNC no son elegibles, a menos que hayan completado un tratamiento local durante un mínimo de 4 sem. y hayan suspendido el uso de corticosteroides para esta indicación o no estén recibiendo un régimen de reducción progresiva de corticosteroides (definido como <=10 mg de un equivalente de prednisolona) antes de comenzar el tratamiento en este estudio. Cualquier signo (ej. radiológico) o síntoma de metástasis cerebrales debe permanecer estable durante al menos 4 sem. antes de comenzar el tto. del estudio.
3.Cáncer activo (excepto CCR o carcinoma basocelular o epidermoide de la piel o carcinoma cervicouterino o de vejiga in situ tratados definitivamente) en los últimos 24 meses.
4.Cualquier tratamiento antineoplásico (excepto radioterapia, véase el criterio de exclusión 5) en los 21 días anteriores ni ningún fármaco en investigación en los 30 días anteriores a la primera dosis de fármaco del estudio; los sujetos deben haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con el tto. antineoplásico previo a grado 0 o 1 de los CTC.
5.Radioterapia anterior en los 21 días previos al inicio del tto. del estudio, con la excepción de la radioterapia paliativa para las lesiones óseas, que está permitida si se completa 2 sem. antes del comienzo del tratamiento del estudio.
6.Intolerancia conocida al fármaco del estudio (o cualquiera de sus excipientes) y/o hipersensibilidad conocida a las rapamicinas (ej. sirolimus, everolimus, temsirolimus) o cualquiera de sus excipientes.
7.A los sujetos con proteinuria >1+ en el análisis de orina se les recogerá una muestra de orina de 24 horas para la valoración cuantitativa de la proteinuria. Los sujetos con proteinuria >=1 g/24 horas no podrán participar.
8.Colesterol total en ayunas >300 mg/dl (o >7,75 mmol/l) o concentración de triglicéridos en ayunas > 2,5 x LSN. NOTA: estos sujetos podrán ser incluidos tras el inicio o el ajuste de la medicación hipolipemiante.
9.Diabetes no controlada, definida por una glucosa en ayunas >1,5 veces el LSN. NOTA: estos sujetos podrán ser incluidos tras el inicio o el ajuste de la medicación hipoglucemiante.
10.Prolongación del intervalo QTc a >480 ms.
11.Sujetos que no se hayan recuperado correctamente de cualquier toxicidad o complicación derivada de una cirugía mayor antes del inicio del tto.
12.Malabsorción digestiva, anastomosis del aparato digestivo o cualquier otro proceso que pueda afectar a la absorción de lenvatinib o everolimus.
13.Trastornos hemorrágicos o trombóticos o sujetos con riesgo de hemorragia grave. Debe valorarse el grado de invasión/infiltración tumoral por parte de vasos sanguíneos importantes (ej. arteria carótida) por el riego potencial de hemorragia grave asociado a la reducción/necrosis del tumor después del tto. con lenvatinib.
14.Hemoptisis clínicamente significativa o hemorragia tumoral en las 2 semanas previas a la primera dosis de fármaco del estudio
15.Insuficiencia cardiovascular significativa en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva superior a la clase II de la NYHA, angina inestable, infarto de miocardio o derrame cerebral o arritmia cardíaca asociada a insuficiencia cardiovascular significativa, o FEVI por debajo del rango normal del centro de acuerdo con la determinación MUGA o ecocardiograma de selección.
16.Infección activa (cualquier infección que exija tratamiento sistémico).
17.Cualquier trastorno médico o de otro tipo que, en opinión del investigador impida la participación del sujeto en un ensayo clínico.
18.Mujeres en período de lactancia o embarazadas (documentado mediante una determinación positiva de subunidad beta de la gonadotropina coriónica humana [¿-hCG] o de gonadotropina coriónica humana [hCG]) con una sensibilidad mínima de 25 UI/l o unidades equivalentes de ¿-hCG [o hCG]) en las visitas de selección o basal). Se hará otra evaluación basal en caso de que la prueba de embarazo negativa de selección se haya obtenido más de 72 h. antes de administrar la primera dosis del fármaco del estudio.
19.Mujeres con capacidad reproductiva que: no se comprometan a utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante todo el periodo del estudio y las 8 sem. posteriores a la suspensión del fármaco del estudio, es decir: abstinencia total (si se trata de su estilo de vida preferido y habitual), DIU o sistema SIU; implante anticonceptivo, anticonceptivos orales (con un método de barrera adicional) O cuya pareja no se haya sometido a una vasectomía y tenga azoospermia confirmada.
En los centros de fuera de la Unión Europea se permite que en caso de que un método anticonceptivo muy eficaz no sea adecuado o aceptable para la paciente, esta se comprometa a utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable, es decir, métodos de doble barrera, como preservativo más diafragma o capuchón cervical con espermicida.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de respuesta objetiva (TRO) en la semana 24 (TRO24S) evaluada por el investigador conforme a los criterios RECIST 1.1. La TRO24S se define como la proporción de sujetos con la mejor respuesta global (MRG) de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) en el punto temporal de la semana 24 (después de la aleatorización) o antes. Para que se considere una MRG, todas las respuestas deben confirmarse no menos de 4 semanas después de la evaluación inicial de la respuesta.
Porcentaje de sujetos con AAAT de grado 2 intolerables y cualquiera de grado >= 3 en las 24 semanas posteriores a la aleatorización (en el punto temporal de la semana 24).

VARIABLES SECUNDARIAS ¿Supervivencia libre de progresión (SLP), definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad o la fecha de fallecimiento, lo que suceda en primer lugar. Las reglas de censura de la SLP se definirán en el plan de análisis estadístico (PAE) y seguirán las directrices de la FDA.
¿TRO evaluada por el investigador conforme a los criterios RECIST 1.1 al final del tratamiento. La TRO se define como la proporción de sujetos con MRG de RC o RP al final del tratamiento. Para que se considere una MRG, todas las respuestas deben confirmarse no menos de 4 semanas después de la evaluación inicial de la respuesta.
¿Perfil global de seguridad y tolerabilidad de lenvatinib en combinación con everolimus.
¿Porcentaje de sujetos que dejan de tomar el tratamiento por toxicidad, lo que se define como el porcentaje de sujetos que interrumpe el tratamiento del estudio por AAAT.
¿Tiempo hasta el fracaso del tratamiento por toxicidad, definido como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha en la que el sujeto suspende el tratamiento del estudio debido a AAAT.
¿Parámetros de la exposición a lenvatinib y everolimus e interacciones farmacológicas FC y FD.
¿Supervivencia global (SG), determinada desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. En ausencia de confirmación del fallecimiento, se censurará a los sujetos en la fecha en que se supo por última vez que estaban vivos o en la fecha de corte de los datos, lo que ocurra antes.
¿La calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) se evaluará mediante los instrumentos siguientes: la Evaluación funcional de la terapia contra el cáncer - índice de síntomas renales - síntomas relacionados con la enfermedad (FKSI-DRS), el cuestionario QLQ-C30 de la Organización europea para la investigación y el tratamiento del cáncer (EORTC) y el cuestionario EQ-5D-3L del Grupo europeo de calidad de vida (EuroQol).
¿SLP2, definida como el tiempo transcurrido desde el momento de la aleatorización hasta la fecha de la progresión de la enfermedad tras la siguiente línea de tratamiento o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes. Las normas de censura de la SLP2 se definirán en el PAE.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar si una dosis inicial de 14 mg de lenvatinib en combinación con 5 mg de everolimus una vez al día (1 v/d) proporcionará una eficacia similar (basada en la tasa de respuesta objetiva [TRO] a las 24 semanas [TRO24S]) con un mejor perfil de seguridad en comparación con 18 mg de lenvatinib en combinación con 5 mg de everolimus (en función de los acontecimientos adversos [AA] aparecidos durante el tratamiento de grado 2 intolerables o cualquiera de grado >= 3 en las primeras 24 semanas después de la aleatorización).

OBJETIVO SECUNDARIO -Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP).
-Evaluar la TRO.
-Determinar el perfil de tolerabilidad y seguridad de lenvatinib en combinación con everolimus.
-Evaluar la proporción de sujetos que suspendan el tratamiento por toxicidad.
-Evaluar el tiempo hasta el fracaso del tratamiento por toxicidad.
-Evaluar los perfiles farmacocinéticos (FC) de lenvatinib y everolimus durante el tratamiento de combinación y las interacciones farmacológicas FC y farmacodinámicas (FD).
-Evaluar la supervivencia global (SG).
-Evaluar la repercusión de la enfermedad y el tratamiento en la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) de los pacientes mediante la Evaluación funcional de la terapia contra el cáncer - índice de síntomas renales - síntomas relacionados con la enfermedad (FKSI-DRS), el cuestionario QLQ-C30 de la EORTC y el cuestionario EQ-5D-3L del Grupo europeo de calidad de vida (EuroQol).
-Evaluar la SLP después de la siguiente línea de tratamiento (SLP2).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La Tasa de respuesta objetiva (TRO24S) se evaluara en la semana 24 (tras la aleatorización) o antes, y en el análisis intermedio y en el análisis final.
El Criterio de valoración para los análisis primarios se evaluarán en las 24 semanas tras la aleatrorización.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Se evaluará la mediana del tiempo de supervivencia y las tasas de supervivencia a los 12, 18 y 24 meses.
El HRQoL se evaluará en el momento basal (antes de la administración d ela primera dosis del fármaco del estudio), el día 1 de cada ciclo subsiguiente, en la retirada prematura y en la visita de fin de tratamiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 306.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 26/05/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 25/05/2017. FECHA DICTAMEN 23/03/2017. FECHA INICIO PREVISTA 17/04/2017. FECHA INICIO REAL 28/07/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 22/08/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Eisai Ltd. DOMICILIO PROMOTOR European Knowledge Centre, Mosquito way AL10 9SN Hatfield. PERSONA DE CONTACTO Eisai Europe Ltd - Medical Information. TELÉFONO +34 900834223. FAX . FINANCIADOR Eisai Inc , Eisai Ltd. PAIS Reino Unido.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 2: Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO). LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 3: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA A CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 12. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 5: Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

NOMBRE CENTRO Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 01/08/2017.

CENTRO 6: Hospital Clínic de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 01/08/2017.

CENTRO 7: COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 15. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 8: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 15. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 9: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES. LOCALIDAD CENTRO Palma de Mallorca. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA 4. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 01/08/2017.

CENTRO 11: Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 12: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

CENTRO 13: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO Córdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Lenvatinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Kisplyx 4 mg. NOMBRE CIENTÍFICO Lenvatinib. CÓDIGO E7080. DETALLE Subjects will continue to receive study drug until confirmed disease progression, development of unacceptable toxicity, subject request, withdrawal of consent, or study termination by the sponsor. PRINCIPIOS ACTIVOS Lenvatinib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Lenvatinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Kisplyx 10 mg. NOMBRE CIENTÍFICO Lenvatinib. CÓDIGO E7080. DETALLE Subjects will continue to receive study drug until confirmed disease progression, development of unacceptable toxicity, subject request, withdrawal of consent, or study termination by the sponsor. PRINCIPIOS ACTIVOS Lenvatinib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Everolimus

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Afinitor 5 mg. NOMBRE CIENTÍFICO Afinitor. DETALLE Subjects will continue to receive study drug until confirmed disease progression, development of unacceptable toxicity, subject request, withdrawal of consent, or study termination by the sponsor. PRINCIPIOS ACTIVOS Everolimus. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.