Ensayo clínico sobre células precursoras mesenquimales alogénicas (rexlemestrocel-L) en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

Fecha: 2016-01. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-001818-42.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico sobre células precursoras mesenquimales alogénicas (rexlemestrocel-L) en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con procedimiento simulado, de grupos paralelos, sobre la seguridad y la eficacia de células precursoras mesenquimales alogénicas (rexlemestrocel-L) en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica debida a disfunción sistólica ventricular izquierda de etiología isquémica o no isquémica: DREAM HF-1.

INDICACIÓN PÚBLICA insuficiencia crónica.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Insuficiencia cardiaca crónica.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. El paciente tiene entre 18 y 80 años de edad, ambos inclusive; se incluirá a pacientes de ambos sexos.
2. El paciente tiene un diagnóstico de HF crónica de etiología isquémica o no isquémica durante al menos 6 meses antes del inicio de los procedimientos de selección, con una clase funcional II o síntomas funcionales de clase III de la NYHA. 3 La HF crónica de etiología isquémica incluye la arteriopatía coronaria [coronary artery disease, CAD] epicárdica, definida como estenosis documentada de al menos el 50 % en una o más arterias coronarias epicárdicas principales o documentada antes del IM.
4. El paciente está recibiendo dosis estables y toleradas de forma óptima de tratamientos para la HF, incluidos beta-bloqueantes (aprobados para el uso específico de cada país), inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o bloqueantes del receptor de la angiotensina (BRA) o antagonistas de la aldosterona, sin cambios en la dosis durante al menos 1 mes antes de la intervención del estudio (es decir, hospitalización el día 0 para el cateterismo cardiaco índice con o sin mapeado intracardiaco y administración de células).
5. El paciente está tomando una pauta posológica diurética oral, ambulatoria y estable en la que el paciente permanece clínicamente estable durante la selección (se permite la dosis flexible de diuréticos que permita que el paciente ajuste la dosis o añada una dosis de un segundo diurético durante la selección, siempre que la pauta posológica no se altere más y el paciente permanezca estable durante este periodo) o el paciente no está tomando una dosis regular de diuréticos, pero toma diuréticos según sea necesario basándose en el peso diario o en la aparición de los síntomas.
6. El paciente no es candidato para la intervención coronaria percutánea (ICP) o para la cirugía de revascularización coronaria (coronary artery bypass graft, CABG), determinada por el investigador principal (o su designado) durante la selección.
7. El paciente puede encontrarse en la lista de trasplante cardiaco. Sin embargo, el paciente debe tener un estado de prioridad bajo, con una baja probabilidad para el procedimiento de trasplante durante los próximos 12 meses (es decir, no puede tener un estado de 1A o 1B en la Red única para la donación de órganos (United Network for Organ Sharing, UNOS).
8. El paciente tiene una FEVI del 40 % o menos, medida mediante un ecocardiograma 2D, o del 35 % o menos, medida mediante una ventriculografía de radionúclidos (radionuclide ventriculography, RVG) en los 42 días previos a la intervención del estudio (es decir, hospitalización el día 0 para el cateterismo cardiaco índice con o sin mapeado intracardiaco y administración de células).
9. El paciente tiene 1 o más de las siguientes características:
- al menos 1 hospitalización por HF más de 1 mes pero 9 meses o menos antes del inicio de los procedimientos de selección
- al menos 1 visita ambulatoria que requiera tratamiento IV diurético, vasodilatador o inotrópico positivo más de 1 mes pero 9 meses o menos antes del inicio de los procedimientos de selección
- niveles de plasma de NT-proBNP mayores a 1000 pg/ml (unidades del sistema internacional [SI] 1000 ng/l; 118 pmol/l) o 1200 pg/ml (unidades del SI 1200 ng/l; 141,6 pmol/l) para los pacientes con fibrilación auricular
10. Si el paciente tiene colocado un ICD (o cualquier dispositivo implantado capaz de desfibrilar), la colocación debe haberse producido al menos 1 mes antes del inicio de los procedimientos de selección.
11. Si el paciente ha tenido tratamiento de resincronización cardiaca (TRC), el procedimiento debe haberse producido al menos 3 meses antes de la selección.
12. El paciente presenta un grosor de la pared diastólica del LV de al menos 8 mm en posibles zonas a tratar para la administración de células.
13. Las mujeres deben ser quirúrgicamente estériles, posmenopáusicas durante 1 año o deben tener una prueba de embarazo en orina negativa en la selección.
Ver lista completa en el protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Solo se podrá incluir en el estudio a los pacientes que cumplan todos los criterios siguientes:
1. El paciente tiene una clase funcional I o unos síntomas funcionales de clase IV de la NYHA.
2. El paciente ha tenido un IM agudo en el plazo de 1 mes previo al inicio de los procedimientos de selección.
3. El paciente tiene angina de pecho inestable en el plazo de 1 mes antes del inicio de los procedimientos de selección. La angina de pecho inestable se define como la aparición de dolor torácico más frecuente de lo habitual, dolor en reposo o tras un ejercicio mínimo, o episodios prolongados de dolor sin un desencadenante discernible, o dolor torácico que persiste a pesar del uso de tratamiento vasodilatador (por ejemplo, nitroglicerina) o agravamiento de la angina de pecho inestable o de nuevo inicio.
4. La paciente tiene miocardiopatía (MC) peri o posparto.
5. El paciente tiene accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico diagnosticado mediante tomografía axial computarizada (TAC) o resonancia magnética (RM) en los 3 meses previos a la inclusión en el estudio.
6. El paciente se ha sometido a un procedimiento de revascularización de las arterias coronarias o periféricas en los 2 meses previos al inicio de los procedimientos de selección.
7. El paciente se ha sometido a tratamiento IV con diuréticos, vasodilatadores, inótropos positivos o acuaféresis en el mes previo al inicio de los procedimientos de selección o durante la fase de selección.
8. El paciente que, en ausencia de un ICD (o cualquier dispositivo implantado capaz de desfibrilar), tenga antecedentes de arritmia ventricular maligna o taquicardia ventricular (TV) sostenida, con TV sostenida demostrada mediante complejos QRS más anchos de 120 milisegundos, que duren más de 30 segundos y con una frecuencia de más de 100 latidos por minuto en el ECG de la selección u otros datos que apoyen este diagnóstico.
9. El paciente tiene una MC restrictiva, obstructiva o infiltrativa, constricción pericárdica, amiloidosis o enfermedad tiroidea no corregida.
10. El paciente presenta una estenosis aórtica entre moderada y grave determinada mediante la evaluación de ecocardiograma-Doppler con una superficie valvular menor de 1,0 cm2.
11. El paciente necesita cirugía valvular u otra cirugía cardiaca (por ejemplo, pericardiectomía).
12. El paciente se ha sometido a cirugía de reducción del LV, implante de LVAD o trasplante cardiaco. El paciente puede encontrarse en la lista de trasplante cardiaco, pero debe tener una probabilidad baja de someterse a un procedimiento de trasplante durante los próximos 12 meses.
13. El paciente tiene un diagnóstico de trombo del LV mediante ecocardiograma, ventriculograma izquierdo u otra técnica de imagen.
14. El paciente tiene shock cardiógeno dependiente del apoyo mecánico o inotrópico en el momento de la intervención del estudio (es decir, hospitalización el día 0 para el cateterismo cardiaco índice con o sin mapeado intracardiaco y administración de células), según se define por una fisiología de Killip de clase IV indicativa de shock cardiógeno o necesidad de bomba intraaórtica en globo o apoyo inotrópico IV para el mantenimiento de una presión arterial media de al menos 60 milímetros de mercurio (mm Hg).
15. Se sabe que el paciente tiene una CAD [arteriopatía coronaria (coronary artery disease] principal izquierda no protegida mayor del 50 %.
16. El paciente presenta hipersensibilidad conocida al medio de radiocontraste o al dimetilsulfóxido (DMSO) o a productos murinos o bovinos, a excepción de pacientes con hipersensibilidad leve al medio de radiocontraste, que pueden pretratarse con corticosteroides o antihistamínicos.
17. El paciente tiene una neoplasia maligna activa conocida en los últimos 3 años, excepto para cáncer de próstata localizado, carcinoma cervical in situ, cáncer de mama in situ o cáncer de piel de tipo no melanoma que se ha tratado de forma definitiva.
18. El paciente tiene una enfermedad infecciosa bacteriana o vírica aguda, o una reagudización de una enfermedad infecciosa crónica en el momento en que se planifica la intervención del día 0. No obstante, los pacientes con diagnóstico de infección de las vías respiratorias altas en la selección que haya desaparecido hacia el día 0 (con un máximo de 42 días desde la firma del formulario de consentimiento informado) pueden someterse al procedimiento.
Ver lista completa en el protocolo (sección 4.2).

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal de la eficacia para este estudio es el tiempo hasta el primer HF-MACE, definiendo HF-MACE como una combinación de HF-MACE terminal (muerte cardiaca, muerte cardiaca con reanimación, colocación de LVAD, trasplante cardiaco o implante de un corazón artificial) o acontecimiento de HF descompensada no mortal. El diagnóstico del acontecimiento de HF descompensada no mortal requiere signos y síntomas coherentes con la descompensación clínica del estado de HF del paciente. Estos acontecimientos de HF necesitan el uso de diuréticos IV o de acuaféresis durante una estancia hospitalaria o durante una visita ambulatoria. La adjudicación de HF-MACE la realizará un CEC independiente y enmascarado.
La muerte cardiaca con reanimación se adjudicará cuando un paciente experimente muerte súbita o paro cardiaco y se le realice una reanimación mediante cardioversión, desfibrilación o reanimación cardiopulmonar. Esta definición excluye las pérdidas transitorias conocidas de la conciencia como convulsiones o episodios vasovagales que no reflejan una disfunción cardiaca significativa. Todos estos casos los revisará y adjudicará el CEC.
Ver explicación completa en el protocolo (Sección 3.2).

VARIABLES SECUNDARIAS Las medidas y criterios de valoración secundarios clave de eficacia de este estudio son los siguientes:
- tiempo hasta los acontecimientos recurrentes de HF descompensada no mortal en presencia de HF-MACE terminales
- admisiones hospitalarias totales para la HF descompensada tras el cateterismo cardiaco índice (con o sin mapeado intracardiaco y administración de células)
- admisiones hospitalarias totales o visitas urgentes por HF descompensada tras el cateterismo cardiaco índice (con o sin mapeado intracardiaco y administración de células)
- duración de la estancia hospitalaria en una unidad de cuidados intensivos para la HF descompensada
- supervivencia cardiaca (solamente captura las muertes cardiacas)
- supervivencia general (captura las muertes por todas las causas)
- tiempo hasta el HF-MACE terminal (primero de muerte cardiaca, muerte cardiaca con reanimación [incluida la descarga con éxito de un ICD para la FV en pacientes que tengan un ICD o cualquier dispositivo implantado capaz de desfibrilar], colocación de un LVAD, trasplante cardiaco, implante de un corazón artificial); todos los acontecimientos terminales se explicarán
- el tiempo hasta la muerte por causas cardiovasculares, IM no mortal, ACV no mortal, revascularización de las arterias coronarias u hospitalización por angina de pecho inestable, lo que se produzca primero
Ver lista completa de variables y criterios secundarios de valoración en el protocolo.

Otras medidas y criterios de valoración secundarios de eficacia del estudio relacionados con los efectos indirectos para los HF-MACE (por ejemplo, remodelado LV, capacidad funcional de realización de ejercicio, estado general, CdV) comprenden los siguientes:
- remodelado del LV evaluado por el cambio desde el valor inicial en los meses 3, 6, 12, 24, 36, 48 y 60 en el LVESV determinado mediante ecocardiograma 2D (solo para pacientes aptos para el ecocardiograma)
- remodelado del LV evaluado por el cambio desde el valor inicial en los meses 3, 6, 12, 24, 36, 48 y 60 en el LVEDV determinado mediante ecocardiograma 2D (solo para pacientes aptos para el ecocardiograma)
- funcionamiento sistólico del LV evaluado por el cambio desde el valor inicial en los meses 3, 6, 12, 24, 36, 48 y 60 en la FEVI (mediante RVG o ecocardiograma; debe tenerse en cuenta que: la RVG no se realiza en el mes 3)
- capacidad funcional de realización de ejercicio evaluada por el cambio desde el valor inicial en los meses 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 y 60 en la distancia cubierta durante la 6MWT
- estado funcional evaluado por el cambio en la clase funcional de la NYHA en los meses 3, 6, 12, 24, 36, 48 y 60
- CdV evaluada por el cambio desde el valor inicial en la puntuación del cuestionario MLHF en los meses 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 y 60
- CdV evaluada por el cambio desde el valor inicial en la puntuación del cuestionario EQ-5D en los meses 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 y 60.

OBJETIVO PRINCIPAL - determinar si la administración transendocárdica de 150 millones (M) de MPC alogénicas humanas derivadas de la médula ósea (rexlemestrocel-L) durante un solo procedimiento de cateterismo cardiaco índice y mapeado intracardiaco es más efectiva que un procedimiento mapeado cardiaco simulado programado y administración de células en pacientes con HF crónica debida a disfunción sistólica LV que han recibido tratamiento médico o de revascularización óptimo, según lo evaluado por el tiempo hasta la aparición del primer HF-MACE
Para un listado completo de los objetivos principales ver la seccio 2.2 del protocolo.

OBJETIVO SECUNDARIO - tiempo hasta los acontecimientos recurrentes de HF descompensada no mortal en presencia de HF-MACE terminales
- admisiones hospitalarias totales para la HF descompensada tras el cateterismo cardiaco índice (con o sin mapeado intracardiaco y administración de células)
- admisiones hospitalarias totales o visitas urgentes por HF descompensada tras el cateterismo cardiaco índice (con o sin mapeado intracardiaco y administración de células)
- duración de la estancia hospitalaria en una unidad de cuidados intensivos para la HF descompensada
- supervivencia cardiaca (solamente captura las muertes cardiacas)
- supervivencia general (captura las muertes por todas las causas)
Ver lista completa en el protocolo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Este es un estudio realizado en función de los acontecimientos y la duración del mismo estará determinada por el número de acontecimientos de HF-MACE. Se espera que los pacientes participen en este estudio hasta que se produzca el número necesario de HF-MACE. El último paciente incluido se seguirá durante un mínimo de 6 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Este es un estudio realizado en función de los acontecimientos y la duración del mismo estará determinada por el número de acontecimientos de HF-MACE. Se espera que los pacientes participen en este estudio hasta que se produzca el número necesario de HF-MACE. El último paciente incluido se seguirá durante un mínimo de 6 meses.

JUSTIFICACION En Europa, la insuficiencia cardiaca (IC) es la mayor razón para la admisión aguda en el hospital en personas mayores de 65 años. La mayoría de los sujetos que padecen IC tienen daños permanentes (no reversibles) en la función del músculo cardíaco. Actualmente no existen tratamientos disponibles que puedan restaurar la función del músculo cardíaco dañado.

Este es un estudio de unas células llamadas rexlemestrocel-L, que consisten en células precursoras mesenquimales (o CPM). Estas células son unas células especiales obtenidas de la médula ósea de un donante sano que donó médula ósea para este estudio. El donante fue cuidadosamente examinado con el fin de minimizar la posibilidad de que se transmitiera una enfermedad al receptor. Las células se aislaron de la médula ósea del donante, se purificaron más y después se hicieron crecer fuera del organismo para hacer que aumentara la cantidad de células. Las células purificadas finales se almacenan entonces en un recipiente estéril congelado hasta que se utilicen para ser inyectadas. Las células se descongelarán y se dejará que alcancen la temperatura ambiente antes de ser usadas. ?Experimental? significa que las células producto del estudio se están probando actualmente y no están aprobadas por las autoridades sanitarias competentes.
El propósito de este estudio es establecer si la inyección de las células en el músculo cardiaco con un tipo específico de aguja puede ayudar a restaurar la función del músculo cardíaco.
Este estudio constará de unos 1165 sujetos de entre unos 200 a 225 centros del estudio distintos en todo el mundo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 1165.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 27/01/2016. FECHA DICTAMEN 19/05/2016. FECHA INICIO PREVISTA 18/04/2016. FECHA FIN ESPAÑA 02/08/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 29/06/2017. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 02/08/2016. MOTIVOS FIN ANTICIPADA ESPAÑA Por razones comerciales, Teva ha decidido transferir a Mesoblast los derechos de este producto y todo el desarrollo clínico del mismo. Por su parte, Mesoblast ha decidido dejar el desarrollo clínico en países fuera de Norteamérica y Canadá. Este estudio está todavía en curso en América del Norte y Canadá y el cambio de promotor de Teva a Mesoblast para América del Norte y Canadá está prevista para finales de Q3 2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 41 Moores Road 19355 Frazer, Pennsylvania. PERSONA DE CONTACTO inVentiv Health Clinical UK Ltd - Clinical Trials Information. TELÉFONO +34 91 4322630. FINANCIADOR Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Cardiología.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Cardiología.

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Cardiología.

CENTRO 4: HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID. LOCALIDAD CENTRO VALLADOLID. PROVINCIA VALLADOLID. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Cardiología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Rexlemestrocel-L (CEP-41750). CÓDIGO CEP-41750. DETALLE single-treatment index cardiac catheterization with/without intracardiac mapping; The total duration of the transendocardial delivery procedure must not exceed 90 minutes from the time of complete thaw of rexlemestrocel-L. PRINCIPIOS ACTIVOS Rexlemestrocel-L. FORMA FARMACÉUTICA Suspensión inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.