Ensayo clínico que evalúa el tratamiento con ibodutant para el síndrome del intestino irritable y diarrea.

Fecha: 2014-03. Area: Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-000894-56.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico que evalúa el tratamiento con ibodutant para el síndrome del intestino irritable y diarrea.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO DE FASE III, DOBLE CIEGO, ALEATORIZADO, CONTROLADO CON PLACEBO, CON GRUPOS PARALELOS, DE 12 SEMANAS DE DURACIÓN, SEGUIDO DE UN PERÍODO DE RETIRADA, ALEATORIZADO, DE 4 SEMANAS DE DURACIÓN, PARA EVALUAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA ADMINISTRACIÓN ORAL DE IBODUTANT 10 MG, UNA VEZ AL DÍA, EN MUJERES CON SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE Y DIARREA (SII-D).

INDICACIÓN PÚBLICA Trastorno gastrointestinal caracterizado por dolor abdominal y diarrea, denominado síndrome del intestino irritable con diarrea (SII-D) en mujeres.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Síndrome del intestino irritable con diarrea (SII-D) en mujeres.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Mujeres de ? 18 años.
2. Diagnóstico clínico de SII-D, de acuerdo con los siguientes criterios basados en los síntomas (criterios del cuestionario modular de Roma III):
- Dolor o molestias abdominales recurrentes, al menos durante 3 días al mes, en los últimos 3 meses, asociados con al menos 2 de las siguientes características: a) mejoría con la defecación; b) aparición asociada con un cambio en la frecuencia de las deposiciones; c) aparición asociada con un cambio en la forma (apariencia) de las deposiciones.
- Aparición de síntomas al menos 6 meses antes del diagnóstico.
- Deposiciones blandas o acuosas en al menos el 25% de las ocasiones, en los últimos 3 meses Y deposiciones duras o grumosas en menos del 25% de las ocasiones, en los últimos 3 meses.
- Criterio adicional: más de 3 deposiciones al día, al menos el 25% del tiempo, en los últimos 3 meses.
3. Para las pacientes mayores de 50 años O las pacientes con antecedentes familiares de cáncer colorrectal: resultados normales en una sigmoidoscopia flexible o colonoscopia realizada en el transcurso de los últimos 5 años, y después de la aparición de los síntomas del SII, y que se haya completado antes del inicio del período de selección.
4. Para las pacientes de ? 65 años: ausencia de colitis isquémica, colitis microscópica o cualquier otra enfermedad gastrointestinal (GI) orgánica, de acuerdo con los resultados de una colonoscopia o sigmoidoscopia flexible con biopsia, realizada en el transcurso de los 6 meses previos al inicio del período de selección.
5. Para las mujeres en edad fértil [es decir, que no sean posmenopáusicas (por ?mujer posmenopáusica? se entiende aquella que tenga ? 52 años y que haya presentado amenorrea al menos durante 2 años en el momento de la selección); no hayan sido esterilizadas quirúrgicamente (es decir, no deben haberse sometido a una histerectomía o a una ovariectomía bilateral, ligadura de trompas) o que por cualquier otro motivo no puedan quedarse embarazadas] y sean sexualmente activas: deberán utilizar un método anticonceptivo muy eficaz, con una tasa anual de fracaso < 1%, durante todo el estudio y los 30 días posteriores al tratamiento. Se permite la utilización de anticonceptivos orales, siempre que no se hayan modificado en los últimos 6 meses.
6. No presentar ninguna alteración clínica relevante en la exploración física que se realice durante el período de selección.
7. No presentar ninguna alteración clínica relevante en un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones realizado durante el período de selección.
8. No presentar ninguna alteración clínica relevante en los parámetros analíticos (véanse también los criterios de exclusión 21, 22 y 23) durante el período de selección.
9. Estar dispuestas a cumplir los procedimientos del estudio, entre otros, cumplimentar diariamente el diario electrónico (es decir, un e-diario mediante un sistema interactivo de respuesta a la voz, IVRS), durante 18 semanas, a partir del inicio del período de preinclusión.
10. Ser mentalmente competentes, capaces de proporcionar el consentimiento informado por escrito (antes de realizar cualquiera de los procedimientos del estudio) y estar de acuerdo en realizar todas las visitas y procedimientos programados del estudio.
11. Tener acceso ilimitado a un teléfono de marcación por tonos durante todo el estudio.
12. Estar de acuerdo en no utilizar loperamida (antidiarreico) en el transcurso de los 3 días previos a la visita de preinclusión y durante el período de preinclusión (este criterio deberá volver a comprobarse antes de la aleatorización).
Al final del período de preinclusión, ÚNICAMENTE las pacientes que cumplan los siguientes criterios relativos al diario electrónico y el resto de criterios de inclusión se considerarán idóneas para ser aleatorizadas:
13. La paciente ha presentado durante ambas semanas del período de preinclusión una puntuación media semanal ? 3,0, en relación con el dolor abdominal más intenso de las 24 horas previas (en una escala de 0 a 10 puntos) [intensidad del dolor abdominal].
14. Durante ambas semanas del período de preinclusión la paciente ha realizado al menos una deposición al día.
15. Durante ambas semanas del período de preinclusión la paciente ha presentado una media semanal de al menos 3 deposiciones al día.
16. Durante ambas semanas del período de preinclusión la paciente ha realizado al menos una deposición con una consistencia de tipo 6 o de tipo 7, de acuerdo con la Escala de Deposiciones de Bristol (BSS), al menos 2 días a la semana (Consistencia de las Deposiciones).
17. Durante ambas semanas del período de preinclusión la paciente ha realizado menos de 2 deposiciones con una consistencia de tipo 1 o de tipo 2 por semana, de acuerdo con la escala BSS.
[Ver criterio 18 y nota aclaratoria en protocolo].

CRITERIOS EXCLUSIÓN NOTA: se debe prestar especial consideración a las pacientes que presenten cualquier señal de alarma (por ejemplo, fiebre, hemorragia rectal [excepto hemorroides], pérdida de peso involuntaria, anemia) para excluir cualquier enfermedad GI orgánica.
1. Pacientes masculinos.
2. Pacientes con un diagnóstico de SII con un subtipo de estreñimiento, SII mixto o SII sin subtipo (de acuerdo con los criterios de Roma III).
3. Pacientes que se hayan sometido a una intervención quirúrgica que cumpla alguno de los siguientes criterios:
a) cirugía de colon o cirugía abdominal mayor, es decir, cirugía bariátrica y cirugía estomacal, cirugía del intestino delgado/grueso o cirugía de grandes vasos abdominales (excepto apendicectomía, histerectomía, colecistectomía, cesárea o cirugía laparoscópica).
b) Cualquier otra cirugía abdominal mayor en el transcurso de los 6 meses previos.
4. Tener programado o previsto someterse a una intervención de cirugía mayor en cualquier momento del estudio.
5. Pacientes con antecedentes de enfermedades inflamatorias intestinales, diverticulosis con complicaciones (es decir, diverticulitis), colitis isquémica, colitis microscópica.
6. Pacientes con antecedentes de alteraciones orgánicas del tracto GI, obstrucción intestinal, estenosis, megacolon tóxico, perforación GI, retención fecal, banda gástrica, adhesiones o deterioro de la circulación intestinal (por ejemplo, enfermedad aortoilíaca).
7. Pacientes con antecedentes de pancreatitis de cualquier etiología, colecistitis o de cálculos sintomáticos en la vesícula biliar en los 6 meses previos.
8. Pacientes con enfermedad activa de la vía biliar o antecedentes de disfunción del esfínter de Oddi.
9. Pacientes con antecedentes de enteropatía por gluten.
10. Pacientes con antecedentes de intolerancia a la lactosa, de acuerdo con la respuesta demostrada a la dieta.
11. Pacientes con diagnóstico actual o previo de neoplasia (excepto las neoplasias no GI en remisión completa durante ? 5 años, y los casos de carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales y carcinoma de cuello uterino in situ).
12. Pacientes con antecedentes de endometriosis ectópica.
13. Pacientes con antecedentes de resultados positivos para huevos o parásitos, o toxinas de clostridium difficile, o sangre oculta en las heces, en los 6 meses previos.
14. Pacientes con antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
15. Pacientes con antecedentes de un episodio cardiovascular, incluidos ictus, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva (clase > 2 de acuerdo con los criterios NYHA) o accidente isquémico transitorio en los 6 meses previos.
16. Pacientes con hipertensión no controlada, definida como tensión arterial sistólica > 180 mm Hg o tensión arterial diastólica > 100 mm Hg.
17. Pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente.
18. Pacientes con trastornos psiquiátricos o neurológicos graves.
19. Pacientes con una enfermedad inestable que pueda comprometer las evaluaciones de la eficacia y seguridad requeridas de acuerdo con este estudio y/o que pueda requerir algún cambio en las medicaciones concomitantes.
20. Pacientes con antecedentes de alteraciones de la función tiroidea. Las pacientes podrán ser candidatas a participar en el estudio si llevan realizando una terapia sustitutiva estable con hormona tiroidea desde al menos 2 meses.
21. Pacientes con indicios de una enfermedad hepática clínicamente significativa, definida por unos valores de alanina aminotransferasa (ALT) o de aspartato aminotransferasa (AST) > 3 veces el límite superior de la normalidad, o por una concentración de bilirrubina total > 3 mg/dl (> 51,3 mmol/l), con la excepción del síndrome de Gilbert, o una concentración de albúmina < 2,8 g/dl durante el período de selección.
22. Pacientes con insuficiencia renal intensa (tasa de filtración glomerular [TFG] < 30 ml/min/1,73 m2, calculada de acuerdo con la fórmula de Cockcroft-Gault, ajustada en función del área de superficie corporal [ASC]) durante el período de selección.
23. Pacientes con indicios de anemia, confirmada por una concentración de hemoglobina < 9 g/dl durante el período de selección.
24. Cambios relevantes en los hábitos dietéticos, el estilo de vida o el grado de ejercicio en los 2 meses previos. NOTA: los hábitos dietéticos, el estilo de vida y el grado de ejercicio deberán mantenerse igual durante la duración del estudio.
[Ver criterios 25 a 32 en protocolo].

VARIABLES PRINCIPALES Respuesta semanal relativa a la intensidad del dolor abdominal Y la consistencia de las deposiciones durante 12 semanas de tratamiento (en al menos el 50% de las semanas de tratamiento [6 de 12 semanas]). Se considerará que las pacientes han tenido respuesta en una semana si cumplen los DOS siguientes criterios en esa misma semana:
- Respuesta relativa al dolor abdominal: disminución de al menos el 30% en la puntuación semanal media relativa al dolor abdominal más intenso experimentado en las 24 horas previas, en comparación con el período basal (período de preinclusión de 2 semanas);
NOTA: en adelante, la ?puntuación del dolor abdominal más intenso experimentado en las 24 horas previas? se denominará ?intensidad del dolor abdominal?.
- Respuesta referente a la consistencia de las deposiciones: disminución de al menos el 50% respecto al período basal (período de preinclusión de 2 semanas), en relación con el número de días por semana con al menos una deposición que presente una consistencia de tipo 6 o 7.

VARIABLES SECUNDARIAS ? Respuesta semanal referente a la intensidad del dolor abdominal durante 12 semanas de tratamiento (al menos en el 50% de las semanas de tratamiento [6 de 12 semanas]). Se considerará que las pacientes han tenido respuesta en una semana si cumplen los requisitos del criterio principal de valoración, en relación con la intensidad del dolor abdominal.
? Respuesta semanal relativa a la consistencia de las deposiciones durante 12 semanas de tratamiento (al menos en el 50% de las semanas de tratamiento [6 de 12 semanas]). Se considerará que las pacientes han respondido en una semana si cumplen los requisitos del criterio principal de valoración, en relación con la consistencia de las deposiciones.
? Pacientes que hayan respondido semanalmente en relación con el dolor abdominal (es decir, pacientes que presenten una disminución de al menos el 30% en la intensidad semanal media del dolor abdominal, en comparación con el período basal [período de preinclusión de 2 semanas], desde la aleatorización hasta el final de la semana 12). Adicionalmente, este mismo criterio de valoración se considerará con valores liminares del 40% y del 50%.
? Pacientes que hayan respondido semanalmente en relación con la consistencia de las deposiciones, es decir, pacientes que presenten una disminución de al menos el 50% respecto al período basal (período de preinclusión de 2 semanas), en relación con el número de días por semana con al menos una deposición que tenga una consistencia de tipo 6 o de tipo 7, desde la aleatorización hasta el final de la semana 12.
? Respuesta semanal en relación con el alivio de los signos y síntomas globales del SII durante 12 semanas de tratamiento (al menos en el 50% de las semanas de tratamiento [6 de 12 semanas]). Se considerará que las pacientes han respondido semanalmente si presentan un grado de alivio del SII equivalente a un/a "alivio/mejoría completa? o a un/a ?alivio/mejoría considerable?.
? Evaluación del efecto rebote, para lo que se comparará la intensidad media del dolor abdominal y la consistencia de las deposiciones durante el período de retirada aleatorizada del tratamiento de 4 semanas y el período basal (período de preinclusión de 2 semanas), en pacientes que hayan sido aleatorizadas a placebo tras haber recibido tratamiento con ibodutant.
? Variación observada en el cuestionario IBS-SSS respecto al período basal (visita 3), tras el período de tratamiento doble ciego de 12 semanas y el período de retirada aleatorizada del tratamiento de 4 semanas.
? Variación de los valores semanales medios de cada semana, respecto a los valores basales (período de preinclusión de 2 semanas), durante el período de tratamiento doble ciego de 12 semanas y el período de retirada aleatorizada del tratamiento de 4 semanas, en relación con síntomas específicos del SII-D, es decir:
- Intensidad del dolor abdominal.
- Intensidad de las molestias abdominales.
- Intensidad de la distensión abdominal.
- Intensidad del tenesmo rectal.
- Episodios de incontinencia fecal.
- Frecuencia de las deposiciones.
- Días sin dolor abdominal.
- Puntuación relativa a la consistencia de las deposiciones.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de ibodutant, en comparación con placebo, en relación con los síntomas del SII en mujeres con SII-D, durante un período de tratamiento oral de 12 semanas.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la seguridad y tolerabilidad de ibodutant durante períodos de tratamiento de 12 y 16 semanas con dosis orales de 10 mg, administradas una vez al día, en mujeres con SII-D.

Evaluar el efecto rebote de los síntomas del SII en mujeres con SII-D, tras la interrupción del tratamiento.

Evaluar la farmacocinética poblacional (FC-pob) de ibodutant en mujeres con SII-D.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Respuesta semanal durante 12 semanas de tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Semanalmente o por protocolo.

JUSTIFICACION El síndrome del intestino irritable (SII) es un trastorno gastrointestinal común que provoca de forma crónica dolor abdominal recurrente, distensión abdominal (hinchazón) y alteraciones en la defecación que pueden manifestarse como diarrea (SII-D), estreñimiento, o una mezcla de ambos.
El SII se considera un trastorno funcional, ya que no presenta alteraciones físicas o bioquímicas evidentes identificables en una exploración física ni en pruebas diagnósticas. Además, se asocia con un impacto en la calidad de vida de los pacientes significativo e importantes costes sanitarios. Normalmente, se intenta tratar con diferentes medicaciones aunque ninguna ha demostrado aún reducir todos los síntomas e incluso, a veces pueden tener efectos indeseados. Por ello, hay una necesidad médica importante de encontrar nuevos agentes que sean potencialmente más efectivos y mejor tolerados.
Ibodutant, el medicamento en estudio, puede reducir los síntomas del SII mediante el bloqueo del efecto de las taquiquininas, sustancias naturales que pueden afectar la motilidad, las secreciones y la sensibilidad del tracto gastrointestinal.
Hasta la fecha, aproximadamente 830 pacientes con SII y 70 voluntarios sanos han recibido ibodutant por vía oral en dosis comprendidas entre 1 y 240 mg en 5 estudios clínicos. La dosis de 10 mg de ibodutant que se administrará en el presente estudio ha sido probada en unos 300 pacientes con SII en 2 estudios experimentales previos con una duración máxima de 8 semanas de tratamiento.
En un primer estudio, ibodutant demostró algún beneficio sólo en pacientes con SII-D (no en los otros subtipos de SII) en el estudio siguiente, ibodutant 10 mg, confirmó su beneficio sólo en mujeres con SII-D y no se observó efecto alguno en varones.
En base a los mencionados resultados, el objetivo de este estudio clínico es evaluar la eficacia y seguridad de ibodutant 10 mg sobre los principales síntomas del SII tras un tratamiento oral de 16 semanas en 500 mujeres con SII-D.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 500.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 05/03/2014. FECHA DICTAMEN 30/10/2014. FECHA INICIO REAL 09/04/2014. FECHA FIN ESPAÑA 09/02/2015. FECHA FIN GLOBAL 22/06/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 12/06/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 06/10/2014.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Menarini Ricerche S.p.A. DOMICILIO PROMOTOR Via Sette Santi, 1 50131 Florence. PERSONA DE CONTACTO Menarini Ricerche S.p.A. - Clinical Research. TELÉFONO +39 055 5680 9990. FINANCIADOR Menarini Ricerche S.p.A. PAIS Italia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS (*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS (*). LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado.

CENTRO 4: CLÍNICA QUIRÓN SAGRADO CORAZÓN

NOMBRE CENTRO CLÍNICA QUIRÓN SAGRADO CORAZÓN. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Finalizado.

CENTRO 5: CENTRO MEDICO TEKNON S.L.

NOMBRE CENTRO CENTRO MEDICO TEKNON S.L. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado.

CENTRO 6: HOSPITAL DE MATARÓ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE MATARÓ. LOCALIDAD CENTRO MATARÓ. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado.

CENTRO 7: HOSPITAL DE SABADELL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SABADELL. LOCALIDAD CENTRO SABADELL. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO ibodutant. CÓDIGO MEN15596. DETALLE 16 weeks
(12-week double-blind treatment period + 4-week randomised withdrawal treatment period). PRINCIPIOS ACTIVOS ibodutant. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.