Ensayo clínico prospectivo de células madre mesenquimatosas (CPM) en el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio.

Fecha: 2014-10. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2010-020497-41.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico prospectivo de células madre mesenquimatosas (CPM) en el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico prospectivo, doble ciego, randomizado y controlado con placebo de una infusión intracoronaría de células madre mesenquimatosas (CPM) Stro3 inmunoseleccionadas procedentes de la médula ósea en el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST.

INDICACIÓN PÚBLICA Ataque al corazón.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Infarto de miocardio con elevación del segmento ST.

CRITERIOS INCLUSIÓN Solo podrán participar en este estudio los pacientes que cumplan TODOS los criterios siguientes:
1.Pacientes que entiendan el documento de consentimiento informado (DCI) y quieran firmarlo.
2.Pacientes de ambos sexos ? 18 años.
3.Síntomas clínicos indicativos de IAM (como dolor), con un máximo de 12 horas desde el inicio de los síntomas hasta la finalización de la ICP.
4.IAM de novo de la pared anterior, definido como:
elevación del segmento ST ? 0,2 mV en 2 o más derivaciones V1 - V6 con manifestación en un máximo de 12 horas desde el inicio de los síntomas, ó, Posible bloqueo de rama izquierda de nueva aparición con una elevación mínima del segmento ST de 0,1 mV con manifestación en un máximo de 12 horas desde el inicio de los síntomas y Oclusión o lesión limitante del flujo con grado de flujo TIMI 0 o 1 en la ADA.
5.Revascularización satisfactoria de la lesión responsable en la ADA en un plazo máximo de 12 horas desde el inicio de los síntomas del IAM, definida como (1) ICP con implantación de endoprótesis vascular, que permite obtener un grado de flujo TIMI 3 o 2 Y (2) estenosis residual inferior al 20 % mediante angiografía coronaria cuantitativa (ACC) realizada por el propio hemodinamista durante el procedimiento.
6.En el caso de mujeres que puedan quedarse embarazadas (es decir, no amenorreicas durante 12 o más meses ni esterilizadas quirúrgicamente, los pacientes deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo de gran fiabilidad (anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantables; colocación de un dispositivo intrauterino [DIU] o de un sistema intrauterino [SIU]; preservativo o capuchón cervical con crema/espuma/gel/supositorio espermicida; esterilización del varón; o abstinencia sexual) durante un mínimo de 16 semanas después de la infusión del producto en investigación.
ATENCIÓN: el paciente es elegible si, además de necesitar ICP primaria más la colocación de una endoprótesis vascular para la lesión responsable, tiene estenosis de la ADA que está en una localización distinta de la lesión responsable y precisa ICP en el momento del procedimiento inicial de cateterismo cardíaco. Por ejemplo, si la lesión responsable está en la parte medial de la ADA pero también se observa una estenosis de grado alto en la primera diagonal (D1), esta segunda lesión puede tratarse con ICP (más colocación de endoprótesis vascular) durante el mismo procedimiento de cateterismo. Quedan excluidos los pacientes que puedan necesitar ICP en una arteria coronaria que no sea la ADA durante el procedimiento de cateterismo.
7.Pacientes dispuestos a acudir a las visitas de seguimiento obligatorias y que puedan hacerlo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN No podrán participar en este estudio los pacientes que cumplan CUALQUIERA de los criterios siguientes:
1. Pacientes con IAM previo, miocardiopatía diagnosticada u hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC).
2. Pacientes con valvulopatía significativas (regurgitación mitral o aórtica de clase 3/4 según la definición de las directrices de la ESC/ACC.
3.Pacientes con fracaso de la revascularización de la arteria con la lesión responsable, definido como grado de flujo TIMI 1 o 0 o estenosis del diámetro residual ? 20 % determinada mediante ACC realizada en el propio procedimiento de cateterismo.
4.Necesidad de tratamiento escalonado de la arteriopatía coronaria u otros procedimientos intervencionistas o quirúrgicos para tratar la cardiopatía (p. ej., valvuloplastia, ICP o CABG) previstos o programados para los 6 meses posteriores a la infusión del producto en investigación. EXCEPCIÓN: los pacientes que en el procedimiento de cateterismo inicial presenten necesidad de una ICP por etapas de una arteria coronaria distinta de la ADA serán elegibles si:
-El vaso en el que se debe realizar la ICP por etapas no tiene ramas importantes a la ADA y
-El IP considera que la ICP por etapas se puede programar sin riesgo alguno después de que el laboratorio central de CRM haya determinado que la CRM a los 30 días satisface los criterios de control de calidad.
5.Choque cardiogénico o inestabilidad hemodinámica en las 24 horas previas a la randomización, definida como la presencia de cualquiera de los signos siguientes: a.Presión arterial sistólica < 80 mm Hg durante más de 30 minutos. b.Frecuencia cardíaca > 120 LPM durante más de 1 hora
6.Injerto de derivación aortocoronaria previo en la ADA.
7.Antecedentes de fibrilación auricular persistente.
8.ICP previa en la ADA.
9.Neoplasia maligna en los 3 años previos al screening. Presencia de otra neoplasia maligna activa en los últimos tres años, excepto carcinoma de cuello uterino in situ o cáncer de piel no melanoma que se hayan resuelto con el tratamiento).
10.Infección bacteriana o viral aguda o crónica.
11.Pacientes con marcapasos, DCI o cualquier otra contraindicación a la realización de CRM. Se incluyen los pacientes portadores de un dispositivo que no contraindique la realización de RM que fue implantado antes del posible acontecimiento que limita la realización de estos estudios radiológicos.
12.Antecedentes conocidos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave (volumen espiratorio máximo [VEM1] < 35 % en 1 segundo).
13.Filtración glomerular (FG) inferior a 30 ml/min en el momento de la admisión en el estudio.
14.Antecedentes conocidos de sensibilización a antígenos leucocitarios humanos (p. ej., a través de un embarazo, transfusiones o trasplante de órgano).
15.Hipersensibilidad conocida a cualquier medio de contraste.
16.Hipersensibilidad conocida a dimetil sulfóxido (DMSO), proteínas murinas, proteínas bovinas, ácido acetilsalicílico (AAS), clopidogrel, prasugrel o endoprótesis vasculares de metal.
17.Participación previa o actual en cualquier estudio de terapia génica o células madre autólogas o alogénicas procedentes de la médula ósea.
18.Participación previa en cualquier otro estudio de fármacos en investigación en los últimos 30 días.
19.Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
20.Intención de participar en cualquier otro estudio de terapia génica o celular o de un fármaco en investigación durante el periodo de seguimiento de 2 años de este estudio.
21.Cualquier enfermedad o proceso patológico concomitante que, en opinión del investigador, haría que el paciente no fuera apto para su participación en el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES La viabilidad de la infusión del producto en investigación se monitorizará mediante la determinación del grado de flujo TIMI y la perfusión antes, durante (una vez infundido aproximadamente el 50 % del volumen total del producto en investigación) y después de la infusión del producto en investigación, tras haberse realizado con éxito la ICP y la colocación de la endoprótesis vascular.
El análisis principal de la seguridad se realizará a partir de los parámetros siguientes de la seguridad y viabilidad en los 30 días posteriores al tratamiento:
?Determinación del grado de flujo TIMI antes, durante (una vez infundido aproximadamente el 50 % del volumen total del producto en investigación) y después de la infusión del producto en investigación, tras haberse realizado con éxito la ICP.
?Tasas de AA/AAG.
?Resultados de las pruebas analíticas (incluido hemograma, bioquímica sérica,
marcadores de la inflamación, porcentaje de reactividad de anti-HLA de clase I y de clase II mediante citometría de flujo con reactividad, anticuerpos antibovinos y antimurinos).
?Monitorización de las constantes vitales (frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, PA y temperatura) durante el procedimiento de infusión.
El criterio principal de valoración de la eficacia es el cambio en el volumen telesistólico VI (VTSVI) evaluado mediante CRM desde el período basal hasta los 6 meses de la infusión del producto en investigación en cada grupo de tratamiento con CPM en comparación con el grupo placebo.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios secundarios de valoración de la eficacia:
?Cambio en el VTSVI evaluado mediante ecocardiografía 2D desde el período basal hasta los 6 meses de la infusión del producto en investigación.
?Cambio en el tamaño relativo del infarto, evaluado mediante RM con imagen con contraste tardía (% de volumen del infarto/volumen total de tejido del VI) desde el período basal hasta los 6 meses de la infusión del producto en investigación.
?Otros criterios de valoración adicionales de la eficacia funcionales se evaluarán con los siguientes estudios diagnósticos:
o CRM los días 2 - 4 y 30 y a los 6 y 24 meses
o FEVI
o VTSVI
o VTDVI
o Grosor y engrosamiento de la pared ventricular izquierda en todos los segmentos, incluida el área infartada
o Puntuación de la movilidad regional de la pared
o Obstrucción microvascular miocárdica medida como reducción de la intensidad de la señal en la región de interés
o Tamaño del infarto medido en la región de interés mediante imagen con contraste tardía
o Índice de recuperación del miocardio
o Ecocardiografía 2D los días 2 - 4 y 30 y a los 6, 12 y 24 meses
o FEVI
o VTDVI
o Dimensiones cardíacas (DTSVI/DTDVI)
o Puntuación de la movilidad regional de la pared
?Si no hay diferencias entre los grupos de CPM (utilizando una prueba con un alfa = 0,1) en el efecto sobre el VTSVI, se compararán todos los parámetros funcionales del grupo de CPM combinado con el grupo placebo.
?Además, se evaluará un análisis de subgrupos en los siguientes momentos de duración de la isquemia:
o ? 6 horas
o > 6 horas a ? 12 horas
?Niveles séricos de NT-Pro-BNP (como biomarcador de la insuficiencia cardíaca) en el período basal, los días 2 - 4 y 30 y a los 3, 6, 12 y 24 meses
?Evaluaciones de los cambios en el grado de flujo TIMI y el grado TIMI de perfusión miocárdica en los siguientes momentos el día 0:
o antes de la ICP
o inmediatamente después de la ICP
o una vez finalizada la infusión intracoronaria de aproximadamente el 50 % del producto en investigación
o una vez finalizada la infusión intracoronaria del producto en investigación.
Criterios valoración seguridad:
?Tasas de AAG/AA
?Incidencia de AACCVG, incluidos:
o Muerte por causas cardiovasculares
o Infarto de miocardio no mortal
o Ictus no mortal
o Hospitalización por insuficiencia cardíaca
?La revascularización después del cateterismo cardíaco inicial del vaso diana o la aparición de insuficiencia cardíaca o su empeoramiento durante la primera hospitalización se registrarán como «acontecimientos adversos de interés especial».
?El número total de pacientes con arritmia ventricular documentada (TV/FV prolongada y no prolongada) durante todo el periodo de estudio.
?Angina de pecho definida según la aclaración clínica de la Canadian Cardiovascular Society (CCS).
?Clase funcional de la New York Heart Association.
?Telemetría/monitorización Holter durante 48 horas (durante la hospitalización y durante el seguimiento a los 14 y 30 días y a los 3 y 6 meses), con evaluación de la aparición de arritmia ventricular.
?Grado del flujo TIMI y grado TIMI de perfusión miocárdica tras la infusión intracoronaria de la solución de CPM en comparación con placebo.
?Exploraciones físicas, monitorización de las constantes vitales (frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, PA y temperatura).
?Resultados de los análisis clínicos (hemograma, bioquímica sérica, marcadores de la inflamación) y de los ensayos de inmunogenicidad (porcentaje de reactividad de HLA clase I y II según citometría de flujo, con especificidad, análisis de anticuerpos antibovinos y antimurinos).

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la seguridad y la viabilidad de la administración intracoronaria de CPM Stro3 alogénicas inmunoseleccionadas procedentes de la médula ósea en el tratamiento de los pacientes con IAMCEST sometidos a ICP de la ADA.

OBJETIVO SECUNDARIO Determinar el efecto de la administración intracoronaria de CPM sobre la reducción del tamaño del infarto en el tratamiento de los pacientes con IAMCEST sometidos a ICP primaria de la ADA.
Explorar el efecto de la respuesta a la dosis de las CPM administradas por vía intracoronaria para el tratamiento de pacientes con IAMCEST de la pared anterior sobre la remodelación VI, la obstrucción microvascular y la relación entre el tiempo desde el inicio de los síntomas isquémicos y la ICP primaria.
Explorar efectos clínicos y funcionales adicionales de las CPM en el IAMCEST.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El análisis principal de la seguridad se realizará en los 30 días posteriores al tratamiento

El análisis principal de la eficacia se realizará a los 6 meses posteriores al tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Criterios secundarios de valoración de la eficacia:
o CRM los días 2 - 4 y 30 y a los 6 y 24 meses
o Ecocardiografía 2D los días 2 - 4 y 30 y a los 6, 12 y 24 meses
Análisis de subgrupos en los siguientes momentos de duración de la isquemia:
?2 horas
>2 horas to ?6 horas
>6 a ?12 horas
? Niveles séricos de NT-Pro-BNP (como biomarcador de la insuficiencia cardíaca) en el período basal, los días 2 - 4 y 30 y a los 3, 6, 12 y 24 meses
? Evaluaciones de los cambios en el grado de flujo TIMI y el grado TIMI de perfusión miocárdica
Criterios de valoración de la seguridad hasta transcurrido un máximo de 24 meses desde la administración del producto en investigación.

JUSTIFICACION Los datos clínicos preliminares en el área terapéutica cardiovascular, combinados con los datos preclínicos de eficacia en un modelo animal pertinente, ofrecen la justificación de la hipótesis según la cual las CPM alogénicas serán eficaces en pacientes con IAMCEST. Además, el promotor ha demostrado, en ensayos clínicos con CPM alogénicas, que el tratamiento es seguro y posiblemente eficaz en el restablecimiento de la función cardíaca. Este estudio investigará, por primera vez, el uso de la administración intracoronaria de un producto de células madre mesenquimatosas alogénicas en una población de pacientes en la que se realiza una intervención coronaria percutánea (como tratamiento de referencia) después del IAM. Mediante la combinación de un tratamiento celular que no exige compatibilidad de los pacientes con la administración intracoronaria, el promotor pretende investigar un tratamiento que tiene por objeto limitar la progresión de la insuficiencia cardíaca.
Las células madre mesenquimatosas (CPM), si se administran de forma intracoronaria inmediatamente después de una intervención coronaria percutánea (ICP) satisfactoria con colocación de una endoprótesis vascular (stent) en pacientes que sufren por primera vez un infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) de la pared anterior mejorarán la respuesta inflamatoria inicial tras el infarto y la cicatrización fibrótica, además de favorecer el proceso de neoangiogénesis en el tejido en el que se ha producido o se está produciendo una afectación isquémica. Las consecuencias serán:
?una disminución del tamaño del infarto mediante la protección a corto plazo del miocardio en riesgo
?una recuperación mayor a largo plazo del miocardio, lo que reducirá la remodelación ventricular izquierda (VI) adversa.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA Si. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 225.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 28/10/2014. FECHA DICTAMEN 17/10/2014. FECHA INICIO PREVISTA 01/11/2014. FECHA INICIO REAL 18/12/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 08/08/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 01/06/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Mesoblast, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 505 Fifth Avenue, 3rd Floor NY10017 New York. PERSONA DE CONTACTO Medpace Spain S.L - Clinical Trials Information. TELÉFONO 0034 91 8534105. FAX 900981835. FINANCIADOR Mesoblast, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: HOSPITAL MEIXOEIRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL MEIXOEIRO. LOCALIDAD CENTRO VIGO. PROVINCIA PONTEVEDRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: COMPLEJO UNIVERSITARIO DE SAN CARLOS (*)

NOMBRE CENTRO COMPLEJO UNIVERSITARIO DE SAN CARLOS (*). LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

CENTRO 4: Hospital Clínic i Provincial de Barcelona, seu Sabino de Arana

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic i Provincial de Barcelona, seu Sabino de Arana. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 05/05/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Allogeneic Mesenchymal Precursor Cells. DETALLE Once only administration. PRINCIPIOS ACTIVOS Expanded allogeneic bone marrow-derived adult mesenchymal stem cells/Células Mesenquimales troncales adultas alogénicas de médula ósea expandida. FORMA FARMACÉUTICA Perfusión*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.