Ensayo clínico para ofrecer la oportunidad de tratar con CTL019, una terapia génica de investigación, a pacientes pediátricos y adultos jóvenes diagnosticados con recurrente leucemia aguda linfoblástica de células B después del cierre del estudio de Novartis de un solo brazo fase II fundamental para registro (estudio CCTL019B2202) y recoger información adicional de seguridad.

Fecha: 2017-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-001991-31.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico para ofrecer la oportunidad de tratar con CTL019, una terapia génica de investigación, a pacientes pediátricos y adultos jóvenes diagnosticados con recurrente leucemia aguda linfoblástica de células B después del cierre del estudio de Novartis de un solo brazo fase II fundamental para registro (estudio CCTL019B2202) y recoger información adicional de seguridad.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Protocolo de tratamiento expandido de CTL019 para pacientes pediátricos/adultos jóvenes diagnosticados de leucemia aguda linfoblástica en recaída/refractaria.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes pediátricos/adultos jóvenes con una forma recurrente de leucemia aguda linfoblástica.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes pediátricos/adultos jóvenes con LAL de células B que son quimiorrefractarios, han experimentado recaída después de TCM alogénico o que, por otros motivos, no son elegibles para TCM alogénico.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los criterios de inclusión son los siguientes:
1. LAL de células B en recaída o refractaria en pacientes pediátricos o adultos jóvenes:
a. Segunda o más recaídas en médula ósea, O
b. Cualquier recaída en médula ósea después de trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico y deben pasar >/= 6 meses desde el TPH hasta el momento de la infusión de CTL019, O
c. Enfermedad refractaria primaria definida por el hecho de no lograr remisión completa (RC) después de 2 ciclos de una pauta estándar de quimioterapia o quimiorrefractaria definida por el hecho de no lograr RC después de 1 ciclo de quimioterapia estándar para la leucemia en recaída, O
d. Los pacientes con LAL con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) son elegibles si no toleran o no han respondido a 2 líneas de terapia con inhibidores de tirosina quinasa (TKI) o si la terapia con TKI está contraindicada, O
e. No elegibles para TPH alogénico debido a:
Comorbilidad/Otras contraindicaciones para el régimen de acondicionamiento del TPH alogénico/Falta de un donante adecuado/TPH previo/Rechazo de TPH alogénico como opción terapéutica después de una conversación documentada sobre el papel del TPH con un médico especialista en trasplante de médula ósea que no forme parte del equipo del programa.
2. En pacientes con recaída, documentación de la expresión tumoral CD19 en médula ósea o en sangre periférica mediante citometría de flujo en el plazo de 3 meses a la entrada en el programa.
3.Función orgánica adecuada definida como:
a. Función renal definida como:
Creatinina sérica basada en la edad/sexo del modo siguiente: Creatinina sérica máxima (mg/dL) - Edad/Varones/Mujeres: 1 a < 2 años/0.6/0.6; 2 a < 6 años/0.8/0.8; 6 a < 10 años/1.0/1.0; 10 a < 13 años /1.2/1.2; 13 a < 16 años/1.5/ 1.4; ¿ 16 años /1.7/1.4.
b. Alanino aminotransferasa (ALT) c. Bilirrubina < 2,0 mg/dL.
d. Nivel de reserva pulmonar mínima definida como disnea 91% en aire ambiente.
e. Fracción de acortamiento ventricular izquierdo (FAVI) >/= 28% confirmado por ecocardiograma (ECO) o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) >/= 45% confirmada por ecocardiograma o ventriculografía isotópica (MUGA) en el plazo de 7 días de la selección.
4. Médula ósea con >/= 5% de linfoblastos por evaluación morfológica en la selección.
5. Esperanza de vida > 12 semanas.
6. Tres años de edad en el momento de la selección hasta 21 años de edad en el momento del diagnóstico inicial.
7. Estado funcional de Karnofsky (edad >/= 16 años) o de Lansky (edad < 16 años) >/= 50 en la selección.
8. Antes de cualquier procedimiento del programa, se debe obtener el formulario de consentimiento informado por escrito firmado y el formulario de asentimiento, si procede.
9. Se deben cumplir los criterios del hospital para la práctica de leucoaféresis o disponer de un producto de leucoaféresis conservado aceptable.
10. Una vez confirmados todos los demás criterios de elegibilidad, se debe disponer de un producto de leucoaféresis de células no movilizadas recibido y aceptado por el centro de fabricación. Nota: El producto de leucoaféresis no se enviará al centro de fabricación ni será evaluado para su aceptación por el centro de fabricación hasta que se reciba la confirmación documentada de todos los demás criterios de elegibilidad.

Otros criterios de inclusión definidos en el protocolo serán de aplicación.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios de exclusión:
1. Recaída de enfermedad extramedular aislada.
2. Pacientes con un síndrome genético concomitante asociado a estados de insuficiencia medular: como pacientes con anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman o cualquier otro síndrome de insuficiencia medular conocido. No se excluirán los pacientes con síndrome de Down.
3. Los pacientes con linfoma/leucemia de Burkitt (es decir, pacientes con LAL de células B maduras, leucemia con LAL de células B [inmunoglobulina de superficie (IgS) positiva y positividad restringida a kappa o lambda], con morfología L3 French-American-British [FAB] y/o traslocación MYC).
4. Neoplasia maligna previa, excepto carcinoma in situ de la piel o del cuello uterino tratado con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa.
5. Tratamiento previo con cualquier producto de terapia génica.
6. Haber recibido tratamiento previo con cualquier terapia anti-CD19/anti-CD3 o con cualquier otra terapia anti-CD19.
7. Hepatitis B activa o latente o hepatitis C activa (prueba en el plazo de 8 semanas de la selección) o cualquier infección no controlada en la selección.
8. Positividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el plazo de 8 semanas de la selección.
9. Presencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) extensa o aguda de grado 2-4.
10. Afectación activa por la neoplasia maligna del SNC, definida como SNC-3 según las guías de la NCCN. Nota: Los pacientes con antecedentes de enfermedad del SNC que se hayan tratado eficazmente serán elegibles.
11. Paciente que haya recibido un medicamento en investigación en los últimos 30 días antes de la selección.
12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. NOTA: las mujeres participantes en el programa con potencial reproductivo deberán tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina realizada en las 48 horas previas a la infusión.
13. Mujeres en edad fértil (definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas) y todos los varones participantes, salvo que estén utilizando métodos anticonceptivos altamente eficaces durante un período de 1 año después de la infusión de CTL019. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen:
a. Abstinencia total (cuando esté en consonancia con el estilo de vida habitual y preferido del paciente). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, postovulación) y el coitus interruptus NO son métodos anticonceptivos aceptables.
b. Esterilización de la mujer (ha sido sometida a ooforectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del programa. Si sólo se ha realizado ooforectomía, sólo cuando se ha confirmado el estado reproductor de la mujer mediante el seguimiento de la evaluación del nivel hormonal.
c. Esterilización del varón (al menos 6 meses antes de la selección). Para las pacientes mujeres participantes en el programa, la pareja varón vasectomizado debería ser la única pareja de dicha paciente.
d. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan eficacia comparable (tasa de fallo <1%), por ejemplo, anillo hormonal vaginal o anticoncepción hormonal transdérmica.
e. El uso de dispositivos intrauterinos (DIUs) está excluido debido al aumento del riesgo de infección y sangrado en esta población. Sin embargo, si el DIU se ha colocado antes de obtener el consentimiento puede dejarse colocado y será obligatorio un segundo método anticonceptivo.
f. En caso de utilizar anticonceptivos orales, las mujeres deberán haber utilizado la misma píldora a una dosis estable durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del programa.
Las mujeres sin potencial reproductivo (definidas o bien como < 11 años, Estadio 1 de Tanner, posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, sin menstruación) o que hayan sido sometidas a histerectomía, salpingectomía bilateral, y/u ooforectomía bilateral) son elegibles y no necesitan utilizar métodos anticonceptivos. Las mujeres que todavía no tengan potencial reproductivo deberán aceptar el uso de formas de anticoncepción aceptables cuando alcancen el potencial reproductivo si esto ocurre en el plazo de 1 año del tratamiento con CTL019 o si se observa la presencia de células CAR en la sangre mediante PCR. La documentación aceptable incluye documentación escrita u oral comunicada por el clínico o personal clínico de uno de los siguientes:
- Los datos demográficos indican edad < 11 años.
- La exploración física indica Estadio 1 de Tanner.
- Informe/carta del médico.
- Informe operativo u otra documentación fuente en la historia clínica del paciente.
- Resumen del alta.
- Medición de hormona foliculoestimulante elevada en el rango menopáusico.

Otros criterios de exclusión definidos en el protocolo aplicarán.

VARIABLES PRINCIPALES Evaluar la seguridad de la terapia con CTL019.

VARIABLES SECUNDARIAS - Porcentaje de pacientes que alcanzan la remisión completa o remisión completa con recuperación incompleta hematológica (por ejemplo, RC o RCi) durante 6 meses tras la infusión de CTL019.
- Porcentaje de pacientes que logran RC o RCi en el Mes 6 sin TPH entre la infusión de CTL019 y la evaluación de la respuesta en el Mes 6.
- Porcentaje de pacientes que logran RC o RCi y luego reciben un TPH mientras están en remisión antes de la evaluación de la respuesta en el Mes 6.
- Duración de la remisión (DOR).
- Supervivencia libre de recaída (SLR).
- Supervivencia libre de acontecimientos (SLA).
- Supervivencia global (SG).
- Respuesta el Día 28 +/- 4 días.
- Impacto de la carga tumoral basal sobre la respuesta.
- Calidad de la respuesta utilizando evaluaciones de la enfermedad residual mínima (ERM)
- Seguridad: tipo, frecuencia y severidad de acontencimientos adversos, anomalías de laboratorio, signos vitales, oximetría de pulso, ecocardiograma y niveles de células B.
- Describir la prevalencia y la incidencia de inmunogenicidad a CTL019.
- Caracterizar el perfil cinético celular in vivo (niveles, persistencia, transporte) de las células CTL019 en la sangre.
- Evaluar la relación entre la exposición a CTL019 con los grados del síndrome de liberación de citoquinas (SLC).

OBJETIVO PRINCIPAL Este protocolo de tratamiento expandido (PTE) proporcionará la oportunidad a los pacientes pediátricos/adultos jóvenes con LAL de células B en recaída o refractaria de ser tratados con CTL019 tras la finalización del ensayo clínico de Novartis de fase II, de un solo grupo (Estudio CCTL019B2202) y de recoger información de seguridad adicional.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la eficacia del tratamiento con CTL019 medida por la tasa de remisión completa (RC), lo que incluye la RC y la RC con recuperación incompleta del recuento de las células sanguíneas (RCi).
- Evaluar el porcentaje de pacientes que logran RC o RCi en el Mes 6 sin trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) entre la infusión de CTL019 y la evaluación de la respuesta en el Mes 6.
- Evaluar el porcentaje de pacientes que logran RC o RCi y luego reciben un TPH mientras están en remisión antes de la evaluación de la respuesta en el Mes 6.
- Evaluar la duración de la remisión (DOR).
- Evaluar la supervivencia libre de recaída (SLR).
- Evaluar la supervivencia libre de acontecimientos (SLA).
- Evaluar la supervivencia global (SG).
- Evaluar la respuesta el Día 28 +/- 4 días.
- Evaluar el impacto de la carga tumoral basal sobre la respuesta.

Otros objectivos pueden encontrarse en el protocolo del estudio.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La variable se evaluará a través de los 12 meses de duración del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Las variables se evaluarán a través de los 12 meses de duración del estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 55.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 09/03/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 08/03/2017. FECHA DICTAMEN 01/03/2017. FECHA INICIO PREVISTA 01/03/2017. FECHA INICIO REAL 05/05/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 17/05/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Novartis Pharma AG - Clinical Trial Information Desk. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Novartis Pharma AG. PAIS España.

CENTROS

NOMBRE CENTRO Hospital de Sant Joan de Déu. LOCALIDAD CENTRO Esplugues de Llobregat. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología y Oncología Pediátrica. FECHA ACTIVACIÓN 29/03/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO CTL019. CÓDIGO CTL019. DETALLE CTL019 is administered as a single infusion. PRINCIPIOS ACTIVOS tisagenlecleucel-T. FORMA FARMACÉUTICA Suspensión inyectable. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.