Ensayo clínico para investigar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de Naloxona en pacientes con estreñimiento inducido por opioides.

Fecha: 2013-01. Area: Procesos fisiológicos [G] - Fenómenos de sisetma digestivo y fisiología bucal [G10].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-003218-14.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico para investigar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de Naloxona en pacientes con estreñimiento inducido por opioides.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Procesos fisiológicos [G] - Fenómenos de sisetma digestivo y fisiología bucal [G10].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo Clínico en fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, con diseño de grupos paralelos, de aumento de dosis escalonada para investigar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de Naloxona HCl LP en comprimidos administrada en un intervalo de dosis de 3 mg a 24 mg dos veces al día en pacientes con estreñimiento inducido por opioides.

INDICACIÓN PÚBLICA El estreñimiento se define como "la evacuación de heces duras con menor frecuencia de lo que es normal para el individuo" es una consecuencia casi inevitable del uso de opioides.

INDICACIÓN CIENTÍFICA La disfunción intestinal inducida por opioides (DIO) implica no sólo el estreñimiento, sino también una constelación de síntomas que incluyen evacuación incompleta, sensación de plenitud gástrica, distensión abdominal, y aumento del reflujo gástrico. El estreñimiento es una consecuencia casi inevitable del uso de opioides en estados de enfermedad malignos y no malignos, y uno de los efectos adversos de los opioides a los que pocos pacientes desarrollan tolerancia.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Hombres y mujeres mayores o iguales a 18 años de edad.
2.Los sujetos con una historia documentada de estreñimiento inducido o agravado por su medicación opioide de paso II o paso III según la OMSpor vía oral o sublingual por lo menos durante las últimas 4 semanas antes de la visita 1.
3.Necesidad de laxantes para evacuar el intestino (EI), o tener menos de tres EI por semana cuando no esté tomando laxantes, respectivamente, durante al menos las últimas 4 semanas antes de la Visita 1.
4.Sujetos con historia documentada de dolor intenso crónico no maligno que requiere tratamiento con opioides las veinticuatro horas del día y con probabilidades de beneficiarse del tratamiento con opioides de paso III según la OMS durante todo el ensayo.
5.Sujetos con dolor predominantemente no neuropático, según lo determinado por una puntuación < 4 en el Cuestionario de diagnóstico de dolor neuropático DN4 (véase la Sección 21.8).
6.Sujetos dispuestos y con capacidad (por ejemplo, estado mental y físico) para participar en todos los aspectos del ensayo, incluyendo el uso de la medicación, finalización de las evaluaciones subjetivas, asistir a las visitas programadas, contestar a las entrevistas telefónicas, y cumplir con los requisitos del protocolo como se demuestra firmando el consentimiento informado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Sujetos con cualquier situación en la que los opioides están contraindicados, depresión respiratoria grave con hipoxia o hipercapnia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cor pulmonale, asma bronquial grave, íleo paralítico
2.Hipersensibilidad o intolerancia a cualquier principio activo, es decir, oxicodona, hidromorfona, morfina, naloxona, bisacodilo, o a cualquiera de los excipientes de la medicación del ensayo, ej.sujetos con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa
3.Ingesta de naloxona o naltrexona o inyección de metilnaltrexona en los 30 días anteriores a la Visita 1
4.Sujetos que no están dispuestos a suspender la medicación laxante anterior al ensayo (excepto el suplemento de fibra o agentes aumentadores de volumen a una dosis estable) y tomar la medicación laxante específica del ensayo.
5.Cualquier patología gastrointestinal o cirugía o vómitos intratables que puedan influir de manera significativa en la absorción del fármaco.
6.Incapacidad de tragar los fármacos del ensayo enteros
7.Cirugía en el plazo de 1 mes, radioterapia o bloqueo neural 2 semanas antes de la Visita 1 previsto y/o programado dentro del tiempo de duración del ensayo
8.Evidencia de insuficiencia hepática (bilirrubina total, AST, ALT, GGT, o FA >3 veces el límite superior de la normalidad)
9.Evidencia de insuficiencia renal (AC <90 ml/min)
10.Conocimiento o sospecha de hipotensión, choque circulatorio o enfermedad cardiovascular grave
11.Conocimiento o sospecha de trastorno endocrino clínicamente relevante, como mixedema, hipotiroidismo no tratado adecuadamente o insuficiencia adrenocortical
12.Conocimiento o sospecha de enfermedad intestinal clínicamente significativa
13.Los sujetos con un diagnóstico confirmado de síndrome del intestino irritable en curso.
14.Conocimiento o sospecha de pancreatitis aguda o crónica o una enfermedad del tracto biliar clínicamente relevante.
15.Conocimiento o sospecha de hipertrofia prostática significativa o estenosis uretral lo suficientemente grave como para resultar potencialmente en retención urinaria
16.Conocimiento o sospecha de depresión del SNC (signos/síntomas: disminución de las constantes vitales, pensamiento y percepción alterados, problemas del habla, reflejos lentos, fatiga, disminución de la consciencia), coma, o trastorno convulsivo
17.Conocimiento o sospecha de traumatismo craneoencefálico o elevación de la presión intracraneal
18.Conocimiento o sospecha de alcoholismo agudo, delirium tremens, o psicosis tóxica
19.Antecedentes de adicción a las drogas o comportamiento de búsqueda de drogas, prueba positiva de drogas ilícitas en la selección
20.El tratamiento concomitante con otros preparados de naloxona (a parte de PEI), preparados de naltrexona o metilnaltrexona, otros laxantes (excepto tratamiento estable con suplementos de fibra o agentes aumentadores de volumen), otros medicamentos que pueden causar estreñimiento o influir en la motilidad intestinal, otros analgésicos opioides (se incluyen los compuestos que contienen codeína), analgésicos no opioides tomados cuando sea necesario, inhibidores de la MAO o cualquier otra forma de bloqueo neural o radioterapia. Los cambios sustanciales en tratamientos concomitantes con otros compuestos que pueden influir en la respuesta al dolor, como AINEs, inhibidores de la COX-2, paracetamol, corticoides, antidepresivos, ansiolíticos, neurolépticos o tratamientos no farmacológicos, como las medidas físicas o la acupuntura
21.Para mujeres:Embarazo o lactancia. Las mujeres en edad fértil que no pueden o no desean someterse a pruebas de embarazo y a la práctica de medidas anticonceptivas adecuadas. Métodos fiables para las mujeres son los anticonceptivos hormonales, la intervención quirúrgica, un dispositivo intrauterino (DIU), métodos de barrera doble y la abstinencia sexual.Para hombres: Los hombres que no pueden o no desean someterse a la práctica de medidas anticonceptivas adecuadas. Métodos fiables para los hombres son la intervención quirúrgica, los métodos de barrera doble, la abstinencia sexual y los anticonceptivos fiables de la compañera
22.Cualquier otra afección del sujeto que, en opinión del investigador, pueda comprometer la evaluación del tratamiento del ensayo o pueda poner en peligro la seguridad del sujeto, el cumplimiento o adherencia a los requisitos del protocolo
23.Inscripción previa en este ensayo o la participación en otro ensayo de un fármaco en investigación en los últimos 30 días (o 5 semividas del PEI, lo que sea mayor) antes de la Visita 1
24.Personas internadas en una institución en virtud de una orden emitida bien por las autoridades judiciales o de otra índole
25.Los empleados del investigador o el centro del estudio, con participación directa en el ensayo propuesto u otros estudios bajo la dirección de ese investigador o centro del estudio, así como los familiares de los empleados o del investigador.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de evaluación principal se define como el cambio absoluto en la puntuación de IFI al final de la Semana 12 (Visita 11) en comparación con el valor basal (Visita 4).

VARIABLES SECUNDARIAS 1.Cambio relativo en la puntuación de IFI al final de la Semana 12 (Visita 11) en comparación con el valor basal (Visita 4)
2.Cambios absolutos y relativos de la puntuación semanal de IFI al inicio del estudio (Visita 4) hasta la puntuación media de IFI de la Semana 9 - 12 de la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento
3.Cambios absolutos y relativos desde el inicio (Visita 4) en puntuación de IFI al final de cada semana (en cada visita) durante la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento y la fase de extensión
4.Proporción de sujetos ("que responden") con una disminución en la puntuación de IFI igual o mayor a 12 en comparación con el valor inicial (Visita 4) al final de la Semana 12 (Visita 11) de la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento
5.Número de semanas con una disminución en la puntuación de IFI igual o mayor a 12 en comparación con el valor inicial (Visita 4) durante la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento
6.Proporción de sujetos ("que responden adicionalmente") con una disminución en la puntuación de IFI igual o mayor a12 en mayor o igual a 9 semanas de las 12 semanas de la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento en comparación con el valor inicial (Visita 4)
7.Cambios absolutos y relativos desde el inicio (Visita 4) en números medios de EI, EIE, y EIEC por semana durante las últimas 4 semanas (Semana 9 a 12) de la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento
8.Cambios absolutos y relativos desde el inicio (Visita 4) en la media diaria del número de EI, EIE, y EIEC cada semana durante la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento y la fase de extensión
9.Proporción de sujetos con igual o mayor a 3 EIEC por semana durante las últimas 4 semanas (Semana 9 a 12) de la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento
10.Número de semanas con igual o mayor a 3 EIEC durante la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento y la fase de extensión
11.Número de semanas con un aumento de por lo menos 1 EIEC respecto al valor inicial (Visita 4) durante la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento y la fase de extensión
12.Cambio absoluto y relativo desde el inicio en la proporción de defecaciones de tipo 1 y 2 por semana de acuerdo con la EB al final de la Semana 12 (Visita 11)
13.Cambio absoluto y relativo desde el inicio (Visita 4) en cada elemento de la puntuación de los síntomas de defecación hasta la Semana 12 (Visita 11)
14.Cambio absoluto y relativo desde el inicio (Visita 4) en el PAC-SYM al final de cada etapa de aumento escalonado de 2 semanas así como al final de la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento y la fase de extensión
15.Cambio absoluto y relativo desde el inicio (Visita 4) en el PAC-QOL al final de cada etapa de aumento escalonado de 2 semanas así como al final de la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento y la fase de extensión
16.Número promedio de días con uso de medicación laxante de rescate por semana durante la fase de preinclusión a simple ciego con Naloxona HCl LP Placebo, la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento y la fase de extensión
17.Porcentaje de días con uso de laxantes durante la fase de preinclusión a simple ciego con Naloxona HCl LP Placebo, la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento y la fase de extensión
18.Diferencias en la recurrencia de los síntomas relacionados con el EIO utilizando IFI; número de EI, EIE, y EIEC; EB, Puntuación de los síntomas de defecación y uso de laxantes entre la interrupción abrupta y gradual de Naloxona HCl LP /Naloxona HCl LP Placebo durante la fase de extensión
19.Correlación entre la dosis total diaria (DTD) de opioides (equivalentes de morfina) y la dosis de naloxona final determinada individualmente en la Semana 12 de la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este ensayo es demostrar que la administración de Naloxona HCl LP (liberación prolongada) comprimidos dos veces al día es superior a Naloxona HCl LP placebo en la mejora / reversión del estreñimiento inducido por opioides (EIO) tal como se determina por el índice de función intestinal (IFI).

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios son evaluar la eficacia de Naloxona HCl LP comprimidos administrados dos veces al día en comparación con Naloxona HCl LP placebo en términos de disminución del IFI, aumento de la frecuencia de las evacuaciones intestinales, mejora de la consistencia de las heces y los síntomas de defecación y sobre los cambios del estreñimiento relacionados con la calidad de vida y reducción del número de días con medicación laxante de rescate.
Se reafirmará la seguridad de la dosis inicial. Además se evaluará la seguridad y la tolerabilidad, el efecto de la interrupción brusca en comparación con la gradual, la no inferioridad (descriptiva) relativa al alivio del dolor, la falta de efectos sistémicos de Naloxona HCl LP comprimidos en cuanto a los síntomas de abstinencia de opioides, la tasa de fracasos y el efecto de Naloxona HCl LP comprimidos administrados dos veces al día para sujetos que no responden a los laxantes estándar.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El criterio de evaluación principal se evaluará al final del ensayo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Los criterios de evaluación secundarios se evaluarán al final del ensayo.

JUSTIFICACION A pesar de que los opioides son muy eficaces para el tratamiento del dolor, éstos pueden inducir el estreñimiento, conocido como el estreñimiento inducido por opioides (EIO), para el cual los laxantes no siempre producen alivio. Por este motivo hay una mayor necesidad de nuevas opciones de tratamiento del EIO. El clorhidrato de naloxona de liberación prolongada en comprimidos de nuevo desarrollo trabaja bloqueando la acción opioide a nivel local en el intestino. El objetivo de este estudio es determinar el grado de eficacia del tratamiento con comprimidos de naloxona para EIO y qué efectos secundarios pueden causar. Cualquier paciente mayor de 18 años que sufra de EIO puede participar en este estudio. Dos tercios de los pacientes recibirán el producto de prueba y un tercio recibirá placebo, un comprimido similar al real pero que no contiene ninguna sustancia activa. Los pacientes serán asignados al azar (como lanzar una moneda) a uno de los tratamientos. Ni los investigadores ni los pacientes conocerán qué tratamiento recibirá cada paciente. El estudio durará 22 semanas aproximadamente para cada paciente.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 306.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 04/01/2013. FECHA DICTAMEN 20/11/2013. FECHA INICIO PREVISTA 01/02/2013. FECHA INICIO REAL 18/06/2013. FECHA FIN ESPAÑA 08/08/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Develco Pharma Schweiz AG. DOMICILIO PROMOTOR Hohenrainstr. 12 D 4133 Pratteln. PERSONA DE CONTACTO Develco Pharma Schweiz AG - Sponsor Clinical Team. TELÉFONO +41 61 42550 20. FINANCIADOR Develco Pharma Schweiz AG. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Anesthesiology.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Anesthesiology.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Anesthesiology.

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE. LOCALIDAD CENTRO ALICANTE. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Anesthesiology.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN ALCORCÓN (*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN ALCORCÓN (*). LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Anesthesiology.

CENTRO 6: HOSPITAL MUNICIPAL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL MUNICIPAL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Anesthesiology.

CENTRO 7: HOSPITAL SON LLATZER (*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SON LLATZER (*). LOCALIDAD CENTRO ILLES BALEARS. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Anesthesiology.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARI ARNAU DE VILANOVA DE LLEIDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI ARNAU DE VILANOVA DE LLEIDA. LOCALIDAD CENTRO LLEIDA. PROVINCIA LLEIDA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Anesthesiology.

CENTRO 9: CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Anesthesiology.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Anesthesiology.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Naloxone Hydrochloride Prolonged Release

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Naloxone Hydrochloride Prolonged Release Tablets. DETALLE A maximum of eight (8) weeks of treatment with active ingredient during the double-blind dose-escalation treatment period and extension phase. PRINCIPIOS ACTIVOS Naloxone Hydrochloride Prolonged Release. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Naloxone Hydrochloride Prolonged Release

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Naloxone Hydrochloride Prolonged Release Tablets. DETALLE A maximum of ten (10) weeks of treatment with active ingredient during the double-blind dose-escalation treatment period and extension phase. PRINCIPIOS ACTIVOS Naloxone Hydrochloride Prolonged Release. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Naloxone Hydrochloride Prolonged Release

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Naloxone Hydrochloride Prolonged Release Tablets. DETALLE A maximum of twelve (12) weeks of treatment with active ingredient during the double-blind dose-escalation treatment period and extension phase. PRINCIPIOS ACTIVOS Naloxone Hydrochloride Prolonged Release. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: Naloxone Hydrochloride Prolonged Release

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Naloxone Hydrochloride Prolonged Release Tablets. DETALLE A maximum of fourteen (14) weeks of treatment with active ingredient during the double-blind dose-escalation treatment period and extension phase. PRINCIPIOS ACTIVOS Naloxone Hydrochloride Prolonged Release. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.