Ensayo clinico para evaluar tadalafilo en la distrofia muscular de Duchenne en niños.

Fecha: 2013-08. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-001194-25.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clinico para evaluar tadalafilo en la distrofia muscular de Duchenne en niños.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

SEXO Hombres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para evaluar tadalafilo en la distrofia muscular de Duchenne.

INDICACIÓN PÚBLICA Atrofia muscular progresiva.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Distrofia Muscular de Duchenne.

CRITERIOS INCLUSIÓN [1] Varones con diagnóstico confirmado de DMD, según se define en el apartado 8.1.1.
[2] Edad entre 7 y 14 años, ambos inclusive.
[3] Paciente ambulatorio, esto es, que tanto durante la selección como en el momento basal recorra entre 200 y 400 metros (ambos valores incluidos) en la prueba de marcha de 6 minutos.
[4] La distancia recorrida en el momento basal en la prueba de marcha de 6 minutos debe presentar una desviación máxima del 20% respecto a la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos en el momento de la selección.
[5] Presentar una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ? 50%, de acuerdo con los resultados de una ecocardiografía realizada durante el proceso de selección o en el transcurso de los 30 días previos a la visita 1 (en caso de que pueda obtenerse el registro de dicha ecocardiografía como documentación original de la FEVI correspondiente a la selección).
[6] Haber recibido corticosteroides sistémicos al menos durante los 6 meses inmediatamente anteriores al proceso de selección, sin que se hayan realizado modificaciones significativas en la dosis diaria total o en la pauta posológica (excepto aquellas modificaciones que se realicen en función de las variaciones en el peso corporal) al menos en los 3 meses inmediatamente anteriores al proceso de selección, y con expectativas razonables de que la dosis diaria total y la pauta posológica no vayan a sufrir modificaciones significativas durante el estudio (excepto aquellas que se realicen en función de las variaciones en el peso corporal).
[7] Los padres/representantes legales deberán proporcionar el consentimiento informado por escrito (y los pacientes deberán proporcionar su asentimiento por escrito), antes de que se lleve a cabo ningún procedimiento del estudio. Además, se pedirá al niño que proporcione su asentimiento, si es capaz.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Se excluirá del estudio a cualquier paciente en que se constate alguno de los siguientes criterios:
[8] Estar participando en un ensayo clínico, que se administre fármaco en fase de investigación, o se haga un uso no recogido en ficha técnica de un fármaco o dispositivo (salvo el producto en investigación que se administra en este estudio), o estar participando en cualquier otro tipo de investigación médica que se considere no es compatible con el estudio. Los pacientes que estén participando en un estudio observacional o no intervencionista podrán participar.
[9] Miocardiopatía o insuficiencia cardiaca sintomáticas.
[10] modificación en el tratamiento profiláctico para la insuficiencia cardiaca realizado en el transcurso de los 3 meses previos al inicio tratamiento del estudio.
[11] Trastorno ritmo cardiaco, definido como ritmo sinusal con contracciones ectópicas o trastornos de conducción, o ritmo que no sea sinusal, que se observe en el ECG realizado durante el proceso de selección.
[12] Uso de ventilación mecánica continua. [Se permite la administración nocturna de tratamiento con presión positiva en las vías respiratorias a dos niveles [PPVRDN] o de presión positiva continua en las vías respiratorias [PPCVR].
[13] Haber recibido tratamiento con fármacos en fase de investigación o haberse sometido a intervenciones en fase de investigación (incluido el sistema de entrenamiento de choque en el transcurso de los 3 meses previos a la primera administración de la medicación, o tener previsto recibir dichos tratamientos o someterse a dichas intervenciones.
[14] Antecedentes de terapia génica o terapia celular.
[15] Antecedentes de terapia con un oligonucleótido antisentido o de terapia de lectura a través del codon de parada.
[16] Ser incapaz de tomar comprimidos por vía oral.
[17] Uso de complementos de L-arginina en el transcurso de las 4 semanas (+/- 1 día) previas a la primera administración de la medicación del estudio.
[18] Uso de cualquier tratamiento farmacológico (excepto los tratamientos con corticosteroides) que pueda algún tipo efecto sobre la fuerza muscular, en el transcurso de los 3 meses previos al inicio del tratamiento . Se permite la administración de vitamina D, calcio y combinaciones de estos.
[19] Nuevo tratamiento o modificaciones en un tratamiento con complementos dietéticos o fitoterapia, con el objetivo de ejercer algún tipo de efecto sobre la fuerza o la función muscular, en el transcurso del mes previo a la primera dosis del fármaco del estudio. Podrán ser reclutados los pacientes que estén recibiendo fitoterapia o complementos dietéticos cuyo tipo o dosis no haya sufrido ninguna modificación en el transcurso del mes previo a la primera dosis y que no tengan previsto añadir ningún otro complemento o realizar modificaciones en los tratamientos que ya estén tomando, durante el período doble ciego de 48 semanas.
[20] Cirugía que pueda afectar a la fuerza o función muscular, que bien se haya realizado en el transcurso de los 3 meses previos a la inclusión o que esté previsto.
[21] Indicios de una lesión en las extremidades inferiores que pueda afectar al desempeño en la prueba 6MW.
[22] Problemas conductuales graves, que puedan dificultar la realización de la prueba 6MW.
[23] Cualquier situación en que esté contraindicado administrar tadalafilo.
[24] Antecedentes insuficiencia renal significativa, estar recibiendo diálisis renal o presentar una concentración sérica de cistatina C ? 2,35 mg/l.
[25] Indicios clínicos de cirrosis.
[26] Diagnóstico trastorno retiniano.
[27] Hipotensión intensa o hipertensión sin controlar,
[28] Estar recibiendo tratamiento con potentes inhibidores de la CYP3A4, como antirretrovíricos, administración sistémica de ketoconazol o itraconazol, o administración prolongada de inductores potentes de la CYP3A4, como rifampicina.
[29] Estar recibiendo tratamiento con doxazosina o nitratos, o antineoplásicos.
[30] Alergia a cualquier de los excipientes de los comprimidos de tadalafilo (en particular a la lactosa).
[31] Estar recibiendo tratamiento con inhibidores de la PDE5, o haberlo recibido en de los últimos 6 meses.
[32] Otras enfermedades que suponen un mayor riesgo o puedan implicar menor cumplimiento protocolo.
[33] Ser personal del centro de investigación, directamente relacionado con el estudio, y/o familiares cercanos.
[34] Ser empleados de Lilly o de una organización externa (TPO) que estén implicados en el estudio y que no puedan participar de acuerdo con sus requerimientos internos.
[35] Haber interrumpido previamente su participación en este estudio o en cualquier otro estudio en el que se investigue tadalafilo. Este criterio de exclusión no es aplicable a los pacientes que se hayan vuelto a someter al proceso de selección previamente al reclutamiento.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio principal de valoración de la eficacia es la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos, y el criterio principal de valoración será la comparación de la variación en la distancia recorrida en la prueba 6MW tras 48 semanas de tratamiento, entre los pacientes que reciban tadalafilo y los pacientes que reciban placebo.

VARIABLES SECUNDARIAS - Prueba ambulatoria North Star
- Tiempos de los test de funcionalidad (prueba de levantarse desde el suelo (de una posición decúbito supino) y prueba de marcha/carrera de 10 metros, una prueba estándar de subir/bajar 4 peldaños)
- Instrumento para la Obtención de Resultados Pediátricos? (PODCI), para evaluar la calidad de vida en niños con DMD.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es evaluar la hipótesis de si tadalafilo (administrado por vía oral, una vez al día, durante 48 semanas) reduce el deterioro de la capacidad ambulatoria en niños con DMD, de acuerdo con la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos (6MW), y en comparación con los pacientes tratados con placebo. Se compararán con placebo dos dosis de tadalafilo (0,3 mg/kg y 0,6 mg/kg).

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios del estudio son:
? Evaluar hipótesis niños con DMD y comparación con placebo, tadalafilo (oral, una vez al día, 48 semanas):
o una menor disminución de la puntuación global en la Evaluación NSAA,
o Reduce deterioro en desempeño del paciente en distintas pruebas funcionales cronometradas
o Prolonga tiempo transcurrido hasta que se observe un empeoramiento persistente del 10% en la distancia recorrida prueba de marcha de 6 MWT
o Prolonga tiempo transcurrido hasta que se observe un empeoramiento persistente del 10% en las pruebas funcionales cronometradas
o Reduce deterioro en la calidad de vida del paciente, con la escala PODCI y escalas: extremidades superiores/función física, transferencia/movilidad básica y deportes/funcionalidad física
? Caracterizar farmacocinética de tadalafilo en niños con DMD, y evaluar la relación entre la exposición a tadalafilo y los resultados de eficacia y seguridad.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Cribado, y a las 0, 12, 24, 36, 48, 60 y 96 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN NSAA y 6MWD
Cribado, y a las 0, 12, 24, 36, 48, 60 y 96 semanas
PODCI:
semanas 0, 12, 24, 48, 96.

JUSTIFICACION La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad mortal, que implica una atrofia muscular progresiva y que habitualmente se diagnostica en niños, para la que no se cuenta con ningún tratamiento específico aprobado. Tanto las terapias genéticas como el trasplante de hemocitoblastos se han asociado con un progreso clínico limitado. Si bien los enfoques que han tenido como objetivo restaurar la expresión de disfrofina en el músculo (con estrategias para superar las mutaciones específicas, como por ejemplo, la estrategia de omisión del exón o de lectura a través del codon de parada) han sido más prometedores, la aplicación de estos enfoques se ve limitada a un porcentaje relativamente pequeño de niños, que presentan DMD con estas mutaciones específicas. Por lo tanto, un enfoque farmacológico mediante el que pueda tratarse a la mayoría de niños con DMD (independientemente de las mutaciones genéticas), esto es, que actúe sobre un mecanismo fisiopatológico derivado de la carencia de distrofina, atendería una necesidad médica insatisfecha.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 306.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 27/08/2013. FECHA DICTAMEN 20/07/2015. FECHA INICIO PREVISTA 18/11/2013. FECHA INICIO REAL 17/10/2013. FECHA FIN ESPAÑA 08/03/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 01/09/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Lilly S.A. DOMICILIO PROMOTOR Avda de la Industria 30 28108 Alcobendas Madrid. PERSONA DE CONTACTO Lilly S.A. - Operaciones Clinicas. TELÉFONO 34 91 6635327. FAX 34 91 6633481. FINANCIADOR Eli Lilly. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología.

CENTRO 2: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Neurologia.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA. LOCALIDAD CENTRO DONOSTIA-SAN SEBASTIÁN. PROVINCIA GUIPÚZCOA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Neurologia.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Neuropediatría.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: TADALAFIL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Cialis 2.5 mg film-coated tablets. DETALLE 96 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS TADALAFIL. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: TADALAFIL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Cialis 5 mg film-coated tablets. DETALLE 96 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS TADALAFIL. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: TADALAFIL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Cialis 10 mg film-coated tablets. DETALLE 96 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS TADALAFIL. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: TADALAFIL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Cialis 20 mg film-coated tablets. DETALLE 96 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS TADALAFIL. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.