Ensayo clinico para evaluar la eficacia y seguridad de tadalafilo en pacientes en edad pediátrica con hipertensión arterial pulmonar.

Fecha: 2013-04. Area: Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-002354-23.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clinico para evaluar la eficacia y seguridad de tadalafilo en pacientes en edad pediátrica con hipertensión arterial pulmonar.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio doble ciego para evaluar la eficacia y seguridad de tadalafilo (inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5) en pacientes en edad pediátrica con hipertensión arterial pulmonar.

INDICACIÓN PÚBLICA La hipertensión arterial pulmonar es una elevación de la presión en la arteria pulmonar.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hipertensión Arterial Pulmonar.

CRITERIOS INCLUSIÓN [1] Edad ? 6 meses y < 18 años (en el momento de la selección).
[2] Diagnóstico actual de HAP, que cumpla alguno de los siguientes criterios:
? Sea idiopática, incluida la HAP de tipo hereditario;
? Esté relacionada con una enfermedad del tejido conectivo;
? Esté relacionada con el uso de anorexígenos;
? Esté asociada con una reparación quirúrgica de un cortocircuito sistémico-pulmonar simple congénito, de al menos 6 meses de duración (por ejemplo, comunicación interauricular, comunicación interventricular, conducto arterial persistente).
[3] Antecedentes de diagnóstico de HAP, establecido basándose en unos valores de presión media en la arteria pulmonar (PAPm) en reposo ? 25 mm Hg, una presión de enclavamiento en la arteria pulmonar ? 15 mm Hg y una resistencia vascular pulmonar (RVP) ? 3 unidades de Wood, obtenidos mediante cateterismo del hemicardio derecho (CHD). En caso de que no pueda determinarse la presión de enclavamiento en la arteria pulmonar durante el cateterismo del hemicardio derecho, se considerarán idóneos para su reclutamiento en el estudio a aquellos pacientes que presenten una presión telediastólica en el ventrículo izquierdo (PTDVI) < 15 mm Hg, con función normal del hemicardio izquierdo y ausencia de estenosis mitral en la ecocardiografía.
[4] Presentar en el momento de la selección una categoría funcional II o III (de acuerdo con los criterios de la OMS).
[5] Todos los pacientes deben estar recibiendo un antagonista del receptor de endotelina (ARE, por ejemplo, bosentán o ambrisentán), en concreto, una dosis de mantenimiento estable (esto es, sin modificaciones de la dosis ?aparte de los pertinentes ajustes en función del peso?), al menos durante 12 semanas antes de la selección, y presentar durante la selección un valor de aspartato transaminasa (AST) / alanina transaminasa (ALT) < 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
[6] En caso de estar recibiendo medicación convencional para la HAP como, por ejemplo, anticoagulantes, diuréticos, digoxina y oxigenoterapia, el paciente deberá haber recibido dosis estables (sin ningún tipo de modificación ?aparte de los pertinentes ajustes en función del peso?) al menos durante 4 semanas antes de la selección.
[7] Las pacientes en edad fértil deberán presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo realizada durante la selección. Asimismo, las pacientes femeninas deberán estar de acuerdo en abstenerse de mantener relaciones sexuales o utilizar 2 métodos anticonceptivos diferentes y fiables durante el estudio, de acuerdo con el criterio del investigador. Entre los métodos anticonceptivos fiables se incluyen la abstinencia completa (la abstinencia sexual periódica no es aceptable); el uso de anticonceptivos orales o de un método anticonceptivo de barrera fiable (diafragmas con gel anticonceptivo; capuchones cervicales con gel anticonceptivo; preservativos con espuma anticonceptiva; dispositivos intrauterinos).
[8] Los padres deberán proporcionar el consentimiento informado por escrito (y los pacientes con la edad apropiada deberán proporcionar su asentimiento por escrito).

CRITERIOS EXCLUSIÓN [9] Tener hipertensión pulmonar relacionada con enfermedades distintas a las especificadas anteriormente, entre otras, enfermedad tromboembólica crónica, hipertensión pulmonar portal, cardiopatía izquierda o neumopatía e hipoxia
[10] Antecedentes de cardiopatía izquierda, entre otras:
?Valvulopatía aórtica o mitral clínicamente significativa (presión de oclusión de la arteria pulmonar [POAP] de 15 a 18 mm Hg)
?Constricción pericárdica;
?Miocardiopatía restrictiva o congestiva;
?Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40% en la ventriculografía isotópica (MUGA), angiografía o ecocardiografía;
?Fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo < 22% en la ecocardiografía;
?Arritmias cardíacas potencialmente mortales;
?Arteriopatía coronaria sintomática en el transcurso de los 5 años anteriores a la inclusión en el estudio.
[11] Cardiopatía congénita no reparada.
[12] Antecedentes de angina de pecho u otra enfermedad que haya sido tratada con nitratos de acción corta o prolongada, en el transcurso de las 12 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio.
[13] Deterioro hepático grave.
[14] Insuficiencia renal intensa, esto es, estar recibiendo diálisis renal o presentar un valor de aclaramiento de creatinina (AC) medido o calculado < 30 ml/min (fórmula de Schwartz).
Varones preadolescentes y todas las pacientes femeninas:
Ccr (ml/min/1,73 m2) = 0,55 × Estatura (cm) / SCr (mg/dl)
Varones adolescentes:
Ccr (ml/min/1,73 m2) = 0,70 × Estatura (cm) / SCr (mg/dl)
Donde Ccr es AC y SCr es creatinina sérica.
[15] Diagnostico de trastorno retiniano
[16] Hipotensión intensa o sin controlar, de acuerdo con el criterio del investigador.
[17] Presentar una neumopatía parenquimatosa significativa.
[18] Presentar una displasia broncopulmonar.
[19] Estar recibiendo tratamiento concomitante con un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 [PDE-5] o haber recibido tratamiento con un inhibidor de la PDE-5 en el transcurso de las 12 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio (día 1, visita 2).
[20] Tratamiento concomitante con prostaciclina o sus análogos, en el transcurso de las 12 semanas previas a la selección.
[21] Haber iniciado o interrumpido un tratamiento prolongado con medicaciones convencionales para la HAP, como por ejemplo: diuréticos, anticoagulantes, digoxina y oxigenoterapia, en el transcurso de las 4 semanas previas a la selección.
[22] Estar recibiendo tratamiento con doxazosina o nitratos, o tratamientos antineoplásicos.
[23] Tratamiento actual con potentes inhibidores de la CYP3A4, como por ejemplo tratamientos antirretrovíricos, administración sistémica de ketoconazol o itraconazol, o administración prolongada de inductores potentes de la CYP3A4, como rifampicina.
[24] Estar embarazada o en período de lactancia.
[25] Haber completado o haber abandonado este estudio (LHVH) o cualquier otro estudio en el que se investigue tadalafilo.
[26] Haber recibido tratamiento con tadalafilo en el transcurso de las 12 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio (día 1, visita 2), o presentar hipersensibilidad a tadalafilo.
[27] Presentar alergia a los excipientes, en particular a la lactosa.
[28] Estar participando en la actualidad o haber abandonado en el transcurso de los 30 días previos un ensayo clínico en el que se administre un fármaco en fase de investigación, o se haga un uso no recogido en ficha técnica de un fármaco o dispositivo, o estar participando en la actualidad en cualquier otro tipo de investigación médica que el promotor considere que no es compatible con el estudio, desde un punto de vista científico o médico.
[29] Ser incapaz de tomar comprimidos por vía oral o una suspensión líquida.
[30] Ser personal del centro del estudio, directamente relacionado con el estudio, y/o familiares cercanos. Se consideran familiares cercanos el cónyuge, los padres, los hijos y los hermanos, tanto biológicos como adoptados.
[31] Ser empleados de Lilly. Los familiares inmediatos de los trabajadores de Lilly podrán participar en los ensayos clínicos patrocinados por Lilly, pero no dentro de las instalaciones de Lilly. Los "familiares cercanos" incluyen al cónyuge, los progenitores, hermanos o hijos, tanto biológicos como adoptados legalmente.
[32] Diagnóstico de síndrome de Down.
[33] Haber perdido con anterioridad la visión en 1 ojo, debido a una neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), independientemente de que el episodio estuviera o no estuviera relacionado con una exposición previa a un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5.
[34] Tratamiento concomitante con un estimulador de la guanilato ciclasa soluble (como riociguat) o haber recibido tratamiento con un estimulador de la guanilato ciclasa soluble en las 12 semanas previas a la primera dosis de fármaco del estudio (día 1, visita 2).

VARIABLES PRINCIPALES la evaluación por parte de las autoridades sanitarias de la UE, el criterio principal de valoración de la eficacia es el tiempo transcurrido hasta que se constate por primera vez el empeoramiento clínico del paciente
la evaluación por parte de las autoridades sanitarias de EE.UU., el criterio principal de valoración de la eficacia de este estudio es la distancia recorrida en la prueba 6MW (en metros), determinada en una subpoblación de pacientes de ? 6 y < 18 años de edad.

VARIABLES SECUNDARIAS Periodo 1

Tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico
Distancia recorrida en la prueba 6MW, en un subconjunto de pacientes de edades ? 6 y < 18 años, que sean capaces de realizar dicha prueba
Caracterizar la farmacocinética (FC) poblacional de tadalafilo en niños con hipertensión arterial pulmonar

Periodo 2
El objetivo secundario del período 2 es evaluar la incidencia de casos de empeoramiento clínico, así como el tiempo transcurrido hasta el EC
distancia recorrida en la prueba 6MW, en un subconjunto de pacientes de edades ? 6 y < 18 años, que sean capaces de realizar dicha prueba.

OBJETIVO PRINCIPAL Periodo 1
En relación con la evaluación por parte de las autoridades sanitarias de EE.UU., el objetivo principal del período 1 es evaluar la eficacia de tadalafilo, comparado con placebo, en términos de la mejoría observada en la semana 24, en relación con la distancia recorrida en la prueba 6MW en el momento basal, en un subconjunto de pacientes de ? 6 y < 18 años de edad, que sean capaces de realizar dicha prueba, desde el punto de vista del desarrollo.
En relación con la evaluación por parte de las autoridades sanitarias de la UE, el objetivo principal del período 1 es evaluar la eficacia de tadalafilo, comparado con placebo, determinada por el tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico, en el período comprendido hasta la semana 24, en niños con HAP.
Periodo 2
El objetivo principal del período 2 es evaluar la seguridad a largo plazo de tadalafilo, así como posibilitar que los niños con HAP que participaron en el período 1 continúen recibiendo tadalafilo.

OBJETIVO SECUNDARIO 6.2.1. Periodo 1
Los objetivos secundarios del período 1 son los siguientes:
? Evaluar la eficacia de tadalafilo, comparado con placebo, en relación con el tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico (en relación con la evaluación por parte de las autoridades sanitarias de EE.UU.) y la incidencia de casos de empeoramiento clínico.
? Evaluar la eficacia de tadalafilo, en comparación con placebo, en relación con la distancia recorrida en la prueba 6MW, en un subconjunto de pacientes de edades ? 6 y < 18 años, que sean capaces de realizar dicha prueba, desde el punto de vista del desarrollo (en relación con la evaluación por parte de las autoridades sanitarias de UE).
? Caracterizar la farmacocinética (FC) poblacional de tadalafilo en niños con HAP.
? Evaluar la seguridad de tadalafilo, en comparación con placebo.
6.2.2. Periodo 2
El objetivo secundario del período 2 es evaluar la incidencia de casos de empeoramiento clínico, así como el tiempo transcurrido hasta el EC.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El tiempo transcurrido hasta que se constate por primera vez el empeoramiento clínico durante la duracion del estudio

Los cambios observados en el período comprendido entre el día 1 y las 4, 8, 12, 16, 20 y 24 semanas y 1 y 2 años, en relación con la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN El tiempo transcurrido hasta que se constate por primera vez el empeoramiento clínico durante la duracion del estudio

Los cambios observados en el período comprendido entre el día 1 y las 4, 8, 12, 16, 20 y 24 semanas y 1 y 2 años, en relación con la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos

Para la Farmacocinetica a las 2,4,16 y 24 semanas.

JUSTIFICACION No existe ninguna terapia aprobada para el tratamiento de niños con hipertensión arterial pulmonar (HAP). Sin embargo, un número creciente de pruebas respaldan el uso de tratamientos aprobados en la población adulta con HAP, lo que ha provocado que dichos tratamientos se utilicen ampliamente en esta población infantil (esto es, en una indicación no recogida en la ficha técnica). No obstante, es preciso contar con datos robustos en los que puedan basarse los médicos prescriptores, en relación con la seguridad y eficacia de todas las opciones terapéuticas, incluido tadalafilo, en la población infantil con HAP.
Este es el primer estudio de fase 3 en el que se evalúa tadalafilo como tratamiento de la HAP en niños.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 134.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 19/04/2013. FECHA DICTAMEN 10/03/2016. FECHA INICIO PREVISTA 07/09/2013. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Lilly S.A. DOMICILIO PROMOTOR Avda de la Industria 30 28108 Alcobendas Madrid. PERSONA DE CONTACTO Lilly S.A. - Operaciones Clinicas. TELÉFONO 34 91 6635327. FAX 34 91 6633481. FINANCIADOR Eli Lilly and Company. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Cardiología Infantil.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Neumología Infantil.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Cardiologia Infantil.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: TADALAFIL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Cialis 20 mg film-coated tablets. DETALLE 24 weeks followed by a 2 year open-label extenstion. PRINCIPIOS ACTIVOS TADALAFIL. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: TADALAFIL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Cialis 10 mg film-coated tablets. DETALLE 24 weeks followed by a 2 year open-label extenstion. PRINCIPIOS ACTIVOS TADALAFIL. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: TADALAFIL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Cialis 5 mg film-coated tablets. DETALLE 24 weeks followed by a 2 year open-label extenstion. PRINCIPIOS ACTIVOS TADALAFIL. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: TADALAFIL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Cialis 2.5 mg film-coated tablets. DETALLE 24 weeks followed by a 2 year open-label extenstion. PRINCIPIOS ACTIVOS TADALAFIL. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: TADALAFIL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Tadalafil oral suspension. CÓDIGO LY450190. DETALLE 24 weeks followed by a 2 year open-label extenstion. PRINCIPIOS ACTIVOS TADALAFIL. FORMA FARMACÉUTICA Suspensión oral. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.