Ensayo clínico multicéntrico aleatorizado que compara la eficacia de la combinación de colistina y meropenem versus colistina en monoterapia para el tratamiento de infecciones invasivas bacterianas.

Fecha: 2014-07. Area: Enfermedades [C] - Infecciones bacterianas y micosis [C01].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-005583-25.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico multicéntrico aleatorizado que compara la eficacia de la combinación de colistina y meropenem versus colistina en monoterapia para el tratamiento de infecciones invasivas bacterianas.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Infecciones bacterianas y micosis [C01].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, abierto y controlado, que compara la eficacia de la combinación de colistina y meropenem versus colistina en monoterapia para el tratamiento de infecciones invasivas por Pseudomonas aeruginosa extremadamente resistente con sensibilidad reducida a meropenem.

INDICACIÓN PÚBLICA Bacteriemia, neumonía, infección urinarias febril ,infección intrabdominal complicada y/o infección complicada de piel y partes blandas.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Bacteriemias, neumonías, infección urinarias febril ,infección intrabdominal complicada y/o infección complicada de piel y partes blandas por Pseudomonas aeruginosa.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes mayores de 18 años de edad .
2. Pacientes ingresados que tengan infeccion invasiva por P. aeruginosa extremadamente resistente con sensibilidad reducida a meropenem (CMI > 2mg/L) y sensible a colistina, y que precisen tratamiento con colistina a criterio de su médico responsable.
3. Pacientes que consientan a participar en el estudio.
4. Las pacientes potencialmente fértiles deberán tener un test de gestación negativo.

De forma adicional, dependiendo del tipo de infección invasiva se debe cumplir lo siguiente:

5.- Diagnóstico de bacteriemia
5a.- En el caso de bacteriemia bastaría con un solo hemocultivo positivo para dicho tipo de P. aeruginosa, y puede proceder de cualquier foco.

6.- Diagnóstico de neumonía
6a.- En la Neumonía comunitaria: inicio agudo de al menos 3 de los siguientes signos y síntomas (aparición o empeoramiento): Tos, , Producción de esputo purulento, Disnea y/o Dolor torácico debido a la neumonía.
6b.- Al menos 1 de los siguientes: Fiebre, Hipotermia, Estertores en la auscultación pulmonar y/o indicios de consolidación pulmonar.
6c.- Presencia de infiltrados parenquimatosos lobulares, multilobulares o parcheados compatibles con una neumonía bacteriana aguda en placa de tórax.
Los pacientes con neumonía asociada a ventilación mecánica también pueden incluirse. Ésta se define como el proceso neumónico que desarrollan los enfermos en ventilación mecánica entre las 48 horas de la intubación y las 48 horas de la retirada de la ventilación mecánica, sin evidencia clínica de neumonía antes de la intubación.

7.- Diagnóstico de infección urinaria febril
7a.- Pacientes no sondados:
Presencia de urocultivo positivo P.aeruginosa extremadamente resistente con sensibilidad reducida a meropenem (CMI > 2mg/L) y sensible a colistina
Leucocituria significativa (? 10 leucocitos por campo de gran aumento en sedimento en una muestra de orina limpia de la mitad de la micción o ? 103 en orina no centrifugada).
Presencia de fiebre (temp > 38ºC) sin otro foco aparente.
Presencia de como mínimo uno de los siguientes síntomas:
- Disuria o poliaquiuria.
- Urgencia miccional.
- Dolor suprapúbico o perianal.
- Náuseas o vómitos.
- Dolor a la percusión en la fosa renal lumbar.
- Dolor espontáneo en fosa renal lumbar o en el flanco.

7b.- Pacientes sondados:
Presencia de urocultivo positivo P.aeruginosa extremadamente resistente con sensibilidad reducida a meropenem (CMI > 2mg/L) y sensible a colistina.
Presencia de fiebre (temp > 38ºC) sin otro foco aparente.
Leucocituria significativa (? 10 leucocitos por campo de gran aumento en sedimento en una muestra por sonda o ? 103 en orina no centrifugada.

8.- Diagnóstico de infección intrabdominal complicada (IIAc)
8a.-El paciente deberá tener un cultivo monomicrobiano positivo para P. aeruginosa extremadamente resistente, con sensibilidad disminuida a carbapenems y sensible a colistina aislado de un foco abdominal durante una intervención quirúrgica. La intervención quirúrgica comprende laparotomía abierta, drenaje percutáneo de un absceso o cirugía laparoscópica.
8b.- El paciente debe tener al menos uno de los siguientes diagnósticos durante la intervención quirúrgica:
- Colecistitis con rotura gangrenosa o perforación o progresión de la infección más
allá de la pared vesicular.
- Enfermedad diverticular con perforación o absceso.
- Perforación apendicular o absceso periapendicular.
- Perforación gástrica y duodenal aguda, solo si se opera > 24 horas después de producirse
- Peritonitis secundaria (pero no peritonitis bacteriana espontánea asociada a cirrosis
y ascitis crónica).
- Peritonitis terciaria
- Absceso intraabdominal (incluidos el hígado y el bazo, siempre que exista extensión
más allá del órgano con signos de afectación intraperitoneal)

9.- Diagnóstico de complicada de piel y partes blandas (IcPPB)
9a.- El paciente deberá tener un cultivo monomicrobiano positivo para P. aeruginosa extremadamente resistente, con sensibilidad disminuida a carbapenems y sensible a colistina aislado a partir de una IcPPB.
- Celulitis
- Infección de la herida traumática o quirúrgica
- Absceso cutáneo Mayor
- Infección de quemadura cutánea

9c.- Los pacientes deben demostrar al menos uno de los siguientes criterios dentro de las 24 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio:
- Temperatura ? 38.0 ° C o ? 36.0 ° C
- Leucocitos en sangre periférica > 12000 células / mm3 o <4000 células / mm3 o > 10% de las formas en banda.
- Frecuencia cardíaca> 90 latidos por minuto y la frecuencia respiratoria> 20 respiraciones por minuto después 10 de minutos en reposo.

- El paciente debe tener una infección de gravedad suficiente para justificar la hospitalización o mantenerla si es nosocomial.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Alergia a la penicilina o a la colistina, o hipersensibilidad al principio activo o a alguno de
los excipientes de la ficha técnica de los medicamentos del estudio.
2. Epilepsia.
3. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
4. Participación en alguna investigación clínica dentro de los 3 meses anteriores a la
administración del fármaco.
5. Colonización sin infección.
6. Otra infección concomitante.
7. Bacteriemia polimicrobiana.
8. En las neumonías: cultivo valorable para más gérmenes de forma simultánea y otras causas no infecciosas de infiltrados pulmonares (insuficiencia cardíaca, tromboembolismo pulmonar, cáncer de pulmón activo).
9. En las infecciones urinarias febriles: cultivo valorable para más gérmenes de forma simultánea.
10. En las infecciones abdominales compicadas (IIAc): los pacientes no deben entrar en el estudio si alguno de los siguientes criterios de exclusión se cumplen:
- El paciente tiene infecciones limitadas a vísceras huecas, como colecistitis simple, colecistitis gangrenosa sin rotura y apendicitis simple.
- El paciente presenta colangitis supurativa aguda, pancreatitis necrosante infectada o
absceso pancreático.
- El paciente tiene una obstrucción del intestino delgado sin perforación o una isquemia intestinal sin perforación.
- El paciente se ha sometido a un trasplante de hígado, páncreas o intestino delgado

11. En las infecciones complicadas de piel y partes blandas(IcPPB): los pacientes no deben entrar en el estudio si alguno de los siguientes criterios de exclusión se cumplen:
- El paciente tiene una IcPPB causada por patógenos virales (por ejemplo, herpes zoster, o herpes simple) o patógenos fúngicos.
- El paciente e IcPPB con sospecha de ser causada por patógenos anaerobios (por ejemplo, absceso perirrectal).
- Infección de pie diabético.
- Si el paciente tiene úlceras de decúbito, o úlceras debido a la enfermedad vascular periférica estas deben tener los signos de infección especificados en los criterios de inclusión. Un cultivo de una úlcera positivo sin signos de celulitis perilesional o supuración o colección purulenta evidente no es criterio de inclusión.
- Infección causada por mordedura humana o animal.
- Infección cutánea necrotizante incluyendo fascitis necrotizante, gangrena de Fournier, mionecrosis clostridial, o gangrena isquémica.
- El paciente tiene una infección que implica materiales protésicos, un catéter, u otro material de cuerpo extraño que no puede ser extraído.
- Ectima gangrenoso.
- Datos clínicos o radiográficos compatibles osteomielitis o artritis séptica

12. Paciente en situación terminal.
13. Insuficiencia renal que precise tratamiento sustitutivo.
14. Tratamiento antimicrobiano empírico plenamente activo durante más de 72 horas.
15. Mujeres en edad fértil y vida sexual activa (se excluyen de esta definición mujeres cuya fecha de la última menstruación sea superior a un año a la inclusión en este estudio y aquellas a las que se les haya practicado una ligadura de trompas o una histerectomía), que no accedan a tomar medidas anticonceptivas aceptables durante el ensayo.
16. Cualquier afección concomitante que, en opinión del investigador, pudiera impedir la evaluación de la respuesta o que hiciera improbable completar el ciclo previsto de tratamiento y seguimiento (p. ej., una esperanza de vida < 30 días).

VARIABLES PRINCIPALES Demostrar la superioridad en cuanto a eficacia de la combinación de colistina intravenosa con meropenem intravenoso en el tratamiento dirigido de la bacteriemia o neumonía por Pseudomonas aeruginosa extremadamente resistente con sensibilidad reducida a meropenem, medida como curación clínica y microbiológica a los 5-7 días tras la finalización del tratamiento (test de curación).

Se define curación clínica como la resolución de todos los síntomas de infección invasiva que estuvieran presentes en el momento de la extracción del cultivo inicial.

De forma específica en las bacteriemias la curación clínica incluye la resolución de la fiebre (temperatura axilar > 38ºC) si estaba presente, y de los síntomas iniciales del foco originario de la bacteriemia.
En pacientes con neumonía la curación clínica incluye la resolución de los síntomas respiratorios y sistémicos y que la ratio PaO2/FiO2 esté estable o haya mejorado.

La curación microbiológica exige:
- En el caso de las bacteriemias la desaparición de la bacteriemia inicial, es decir, hemocultivo negativo al 5º-7º días tras la finalización del tratamiento (o antes si se han
cursado por fiebre durante el tratamiento).
- En el caso de las neumonías si los cultivos de secreciones respiratorias son negativos en el test de curación. Si el paciente no tiene secreciones se asumirá la curación microbiológica.
- En el caso de las infecciones urinarias febriles si el urocultivo es negativo en el test de curación.
- En el caso de IIAc si se obtienen cultivos durante el seguimiento y estos fueran negativos. Si no se pueden obtener cultivos for falta de indicación clínica, y se ha producido la curación clínica, se asumirá la curación microbiológica.

- En el caso de IcPPB si se obtienen cultivos durante el seguimiento y estos fueran negativos. Si no se pueden obtener cultivos for falta de indicación clínica, y se ha producido la curación clínica, se asumirá la curación microbiológica.

VARIABLES SECUNDARIAS - Curación clínica precoz: misma definición que la anterior pero valorada tras 5 días completos de tratamiento (visita 3)
-Comparar la mortalidad a los 30 días y la estancia hospitalaria.
-Comparar la incidencia de toxicidad(seguridad ).
-Analizar los niveles plasmáticos de colistina, colistimetato sódico, y meropenem en su caso, en diferentes momentos del ciclo de tratamiento y correlacionarlos con la respuesta clínica y microbiológica y con la toxicidad.
-Estudiar las CMIs de colistina y meropenem en las cepas provenientes de los pacientes. Relacionar estas CMIs iniciales con el pronóstico final (curación clínico-microbiológica y mortalidad).
-Analizar las interacciones in vitro de los antibióticos utilizados solos y en combinación frente a las cepas aisladas (tests de sinergia).
-Estudios de la epidemiología molecular y mecanismos de resistencia a los antibióticos y testde sinergia de las cepas bacterianas aisladas.
-Eventos adversos durante el tratamiento(nefrotoxicidad /neurotoxicidad/diarrea por Clostridium difficile).

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar la superioridad en cuanto a eficacia de la combinación de colistina intravenosa con meropenem intravenoso en el tratamiento de infecciones invasivas por Pseudomonas aeruginosa extremadamente resistente con sensibilidad reducida a meropenem, medida como curación clínica y microbiológica a los 5-7 días tras la finalización del tratamiento (test de curación).

OBJETIVO SECUNDARIO - Comparar la mortalidad a los 30 días y la estancia hospitalaria
- Comparar la incidencia de toxicidad (seguridad).
- Analizar los niveles plasmáticos de colistina, colistimetato sódico, y meropenem en su caso, en los pacientes estudiados, en diferentes momentos del ciclo de tratamiento y correlacionarlos con la respuesta clínica y microbiológica y con la toxicidad.
- Estudiar las CMIs de colistina y meropenem en las cepas provenientes de los pacientes. Relacionar estas CMIs iniciales con el pronóstico final (curación clínico-microbiológica y mortalidad).
- Analizar las interacciones in vitro de los antibióticos utilizados solos y en combinación frente a las cepas aisladas (tests de sinergia).
- Analizar el poder bactericida del suero de los pacientes incluidos y correlacionarlo con la respuesta clínica y microbiológica.
- Describir la epidemiología molecular y los mecanismos de resistencia de las cepas de P. aeruginosa extremadamente resistentes aisladas de los pacientes.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN A los 5-7 días tras la finalización del tratamiento (test de curación).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN En los 30 primeros días.

JUSTIFICACION Se trata de un ensayo clínico en el que se comparan la eficacia de la combinación de colistina y meropenem versus colistina en monoterapia para el tratamiento de bacteriemias y neumonías por Pseudomonas aeruginosa extremadamente resistente con sensibilidad reducida a meropenem.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III No. FASE IV Si.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 16/07/2014. FECHA DICTAMEN 09/09/2015. FECHA INICIO PREVISTA 14/01/2015. FECHA INICIO REAL 14/01/2015. FECHA FIN ESPAÑA 27/10/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Consorci Parc de Salut Mar de Barcelona. DOMICILIO PROMOTOR Passeig Marítim, 25-29, planta 10 08003 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Hospital del Mar - Servicio Enfermedades Infecciosas. TELÉFONO 0034 93 2483251. FAX 0034 93 2483257. FINANCIADOR Insituto Carlos III (AES). PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DEL MAR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO servicio de Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 3: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unitat de Malalties Infeccioses.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI ARNAU DE VILANOVA DE LLEIDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI ARNAU DE VILANOVA DE LLEIDA. LOCALIDAD CENTRO LLEIDA. PROVINCIA LLEIDA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Intensiva.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES. LOCALIDAD CENTRO PALMA DE MALLORCA. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Intensiva.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO servicio de Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO SANTANDER. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Microbiología.

CENTRO 9: HOSPITAL GENERAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO OVIEDO. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Microbiología.

CENTRO 10: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Microbiología.

CENTRO 11: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Infecciosas.

CENTRO 12: HOSPITAL PUERTA DEL MAR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL PUERTA DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO CÁDIZ. PROVINCIA CÁDIZ. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO UCI.

CENTRO 13: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Infecciosas.

CENTRO 14: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE BURGOS

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE BURGOS. LOCALIDAD CENTRO BURGOS. PROVINCIA BURGOS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Infecciosas.

CENTRO 15: HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE. LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de enfermedades Infecciosas.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: COLISTIN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Colistimetato de Sodio. NOMBRE CIENTÍFICO Colistimetato de sodio. DETALLE As a maximum of 3 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS COLISTIN. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: SM-7338

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Meropenem. NOMBRE CIENTÍFICO Meropenem. CÓDIGO Meropenem. DETALLE As a maximum of 3 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS SM-7338. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.