Ensayo clínico Fase II multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad de Ibrutinib en combinación con Rituximab, Gemcitabina, Oxiplatino y dexametasona seguido de Ibrutinib en el mantenimiento en pacientes con Linfoma difuso de células B en estado refractario/recaída no candidatos a TACM.

Fecha: 2016-02. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-005390-21.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico Fase II multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad de Ibrutinib en combinación con Rituximab, Gemcitabina, Oxiplatino y dexametasona seguido de Ibrutinib en el mantenimiento en pacientes con Linfoma difuso de células B en estado refractario/recaída no candidatos a TACM.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico Fase II multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad de Ibrutinib en combinación con Rituximab, Gemcitabina, Oxiplatino y dexametasona seguido de Ibrutinib en el mantenimiento en pacientes con Linfoma difuso de células B en estado refractario/recaída no candidatos a TACM.

INDICACIÓN PÚBLICA linfoma difuso de celulas B.

INDICACIÓN CIENTÍFICA linfoma difuso de células B.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Sujetos con diagnóstico histológico confirmado con linfoma difuso de células B grandes.
2. Pacientes de 18 años de edad o más.
3. Subtipo células B de centro no germinal (GCB) conforme al algoritmo de Hans (laboratorios locales).
Se llevará a cabo una evaluación centralizada mediante un perfil de expresión génica (PEG) para confirmar el subtipo de célula B activada (ABC) (análisis biotecnológico comercializado para realizar en muestras incluidas en parafina), pero la obtención de un resultado negativo no excluirá al paciente del estudio si se alcanza una respuesta después de 4 ciclos.
4. Enfermedad Refractaria o en recaída después de:
al menos 1 línea antes de la terapia que incluye rituximab en combinación con quimioterapia, o,
después de un TACM anterior o,
después de una intesidad reducida condicionando un trasplante alogénico, a menos que el paciente está recibiendo fármacos inmunosupresores o si la enfermedad de injerto activa contra huésped está presente al comienzo del estudio.
(Enfermedad refractaria se define como no lograr CR después del tratamiento más reciente)
5. Estado funcional según escala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ? 2.
6. El FDG-PET basal muestra lesiones positivas (Deauville 4 o 5) conpatible con los lugares tumorales definidos anatómicamente mediante TC.
7. Valores hematológicos dentro de los siguientes límites:
a. recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ?1000/?l independientemente del soporte con factor de crecimiento
b. plaquetas ? 100000/uL o ? 50000/uL si la médula ósea está involucrada, independientemente del soporte con transfusiones en cualquiera de las situaciones.
8. Valores bioquímicos dentro de los siguientes límites:
a. alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ?2.5 x límite superior de la normalidad (LSN).
b. bilirrubina total ? 1.5 x LSN a menos que el aumento de la bilirrubina se deba al Síndrome de Gilbert o tenga un origen no hepático.
c. creatinina sérica ?2 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado (CCR) ?30 mL / min.
9. Las mujeres en edad fértil y los hombres que son sexualmente activos deben usar un método efectivo de control de la natalidad durante y después del estudio según la normativa local de acuerdo al uso de métodos de control de la natalidad para sujetos participantes en ensayos clínicos. Los hombres deben estar de acuerdo en no donar esperma durante y después del estudio. Para las mujeres, estas restricciones se aplican durante 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio. Para los hombres, éstas restricciones se aplican durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
10. Las mujeres en edad fértil deben dar negativo para la gonadotropina coriónica humana ( [beta-hCG] en suero o dar negativo en un test de embarazo en orina durante la selección. Las mujeres embarazadas o lactantes no son elegibles para este estudio.
11. Firmar (o la firma de su representante legal) el documento de consentimiento informado indicando que han entendido el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y que consienten en participar en el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tumor previo distinto de DLBCL, con la excepción de células basales tratadas adecuadamente o con tumor de piel de células escamosas, cáncer cervical in situ, o de otro tumor a partir del cual el paciente haya estado libre de la enfermedad durante al menos 2 años o que no limitara la supervivencia a <2 años (Nota: estos casos deben ser discutidos con el investigador principal).
2. Candidatos a trasplante autólogo de células madre.
3. Cualquier enfermedad, condición clínica o disfunción de órganos que, a criterio del investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente, interferir con la absorción o metabolismo de ibrutinib, o ponga en riesgo los resultados del estudio.
4. Enfermedades cardiovasculares significativas como arritmias no controladas o sintomáticas, fallo cardíaco congestivo, infarto de miocardio en los 6 meses previos al screening, o cualquier enfermedad cardíaca clase 3 (moderada) o clase 4 (severa) como se define por la NYHA.
5. Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado o colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, u obstrucción intestinal parcial o completa.
6. Tratamiento con cualquier inmunoterapia, quimioterapia, radioterapia o terapia experimental dentro de 3 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio (está permitido el uso de corticosteroides para los síntomas relacionados con la enfermedad , como se indica en la sección 2.7).
7. Tratamiento previo con ibrutinib u otros inhibidores de BTK.
8.Afectación del Sistema Nervioso Central por el linfoma.
9. Historia de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses previos a la inclusión.
10.Necesidad de tratamiento anticoagulante con warfarina o equivalentes de antagonistas de la vitamina K.
11. Necesidad de tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4/5.(véase la Sección 2.7.1).
12. Toxicidad grado ?2 (que no sea la alopecia) relacionados con la terapia contra el cáncer anterior incluyendo radiación.
13. Historial conocido de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus activo hepatitis C (VHC) (VHC; RNA reacción en cadena de polimerasa (PCR) -positivo) o virus de la hepatitis B activa; (VHB ADN PCR-positivo) o cualquier infección sistémica activa incontrolada que requiera antibióticos por vía intravenosa. Los sujetos con VHB-PCR negativos se permiten en el estudio.
14. Cirugía mayor en las 4 semanas previas de la primera dosis del fármaco del estudio.
15. Vacunación con vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas a la inclusión.
16. Embarazo o lactancia.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de respuesta global (remisión completa + respuesta parcial) de ibrutinib en combinación con rituximab, gemcitabina, oxaliplatino y dexametasona.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Tasa respuesta completa CR durante las fases de inducción y mantenimiento.
2. Tasa de conversión desde SD o PR a PR o CR durante la fase de mantenimiento
3. Duración de Respuesta.
4. Supervivencia libre de progresión
5. Supervivencia libre de eventos
6. Supervivencia global
7. Seguridad y tolerancia de ibrutinib en combinación con rituximab, gemcitabina, oxaliplatino y dexametasona
8. Seguridad y tolerancia de Ibrutinib en el mantenimiento
9. Influencia de los factores clínicos y biológicos en las tasas de respuesta y la supervivencia.
- Correlacion del estado mutacional con la respuesta y la supervivencia
- Correlacion del polimorfismos HLA con la respuesta y la supervivencia
- Correlación de respuesta PET / TC con marcadores biológicos.
10. Correlación MRD al final del tratamiento (6-8 ciclos de IR-GEMOX) con la respuesta de PET / CT, SLP y la SG.

OBJETIVO PRINCIPAL Explorar la eficacia de la combinación de IR - GEMOX - Dexa como régimen de rescate en pacientes con linfoma difuso de células B no CGB en estado refractario/recaída, en términos de tasa de respuesta general (ORR).

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Evaluar la eficacia de la combinación IR- GEMOX - Dexa seguido de mantenimiento con ibrutinib en términos de criterios de valoración secundarios ( remisión completa [CR] , la supervivencia global [ OS ] , supervivencia libre de evento [ EFS ] , supervivencia libre de progresión [ PFS ] y duración de la respuesta )
2. Determinar la seguridad y tolerancia de ibrutinib en combinación con R GEMOX - Dexa
3. Determinar la seguridad y tolerancia del mantenimiento con ibrutinib
4. Identificar los factores pronósticos clínicos y biológicos con influencia en las tasas de respuesta y la supervivencia .
5. Relacionar estado mutacional con la respuesta y la supervivencia.
6. Evaluar la relación de los resultados de la PET / TC con marcadores biológicos.
7. Correlacionar polimorfismos HLA con la respuesta y la supervivencia.
8. Relacionar la enfermedad mínima residual ( MRD ) al final del tratamiento ( 6-8 ciclos de IR- GEMOX ) con la respuesta por PET / TC y la supervivencia.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El tiempo de evaluación será 2 años.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Una vez se inicie el tratamiento del ensayo se realizarán visitas cada 8 semanas hasta 2 años.
Visita a los 30 días tras completar el tratamiento.

JUSTIFICACION El uso de tratamientos con rituximab de alta eficacia para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) hace más difícil la recuperación de los pacientes con recidiva o resistencia al tratamiento. Además, los pacientes de edad avanzada o comorbilidades importantes, que no son, por tanto, candidatos para el tratamiento de consolidación con dosis altas, presentan un peor pronóstico. En este contexto, son fundamentales los estudios prospectivos que evalúan los nuevos tratamientos de rescate.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 19/02/2016. FECHA DICTAMEN 23/03/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/03/2016. FECHA INICIO REAL 07/04/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 08/06/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GELTAMO. DOMICILIO PROMOTOR C/Fortuny nº51 Local 5 28010 Madrid. PERSONA DE CONTACTO SecretarIa Cientifica GELTAMO - Angel Cedillo. TELÉFONO +34 91 3195780. FAX +34 91 3913383. FINANCIADOR GELTAMO (Grupo Español de Linfoma/Trasplante Autólogo de Médula Ósea. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL XERAL DE VIGO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL XERAL DE VIGO. LOCALIDAD CENTRO VIGO. PROVINCIA PONTEVEDRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA LEONOR (*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA LEONOR (*). LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 3: CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA

NOMBRE CENTRO CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER. LOCALIDAD CENTRO MURCIA. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 5: COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA. LOCALIDAD CENTRO DONOSTIA-SAN SEBASTIÁN. PROVINCIA GUIPÚZCOA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Activo.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO SALAMANCA. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo.

CENTRO 10: HOSPITAL DE ESPECIALIDADES DE JEREZ DE LA FRONTERA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE ESPECIALIDADES DE JEREZ DE LA FRONTERA. LOCALIDAD CENTRO JEREZ DE LA FRONTERA. PROVINCIA CÁDIZ. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 11: COMPLEJO HOSPITALARIO DE JAÉN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE JAÉN. LOCALIDAD CENTRO JAÉN. PROVINCIA JAÉN. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 12: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 13: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO OVIEDO. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS. SITUACION Activo.

CENTRO 14: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES. LOCALIDAD CENTRO PALMA DE MALLORCA. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Activo.

CENTRO 15: HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID. LOCALIDAD CENTRO VALLADOLID. PROVINCIA VALLADOLID. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo.

CENTRO 16: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 17: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 18: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Ibrutinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Imbruvica. NOMBRE CIENTÍFICO Ibrutinib. CÓDIGO PR-1. DETALLE Continuous cycles until a maximum of 2 years, disease progression or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS Ibrutinib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Rituximab. CÓDIGO PR-2. DETALLE Patients will initially receive 4 cycles every 14 days.

Responding patients (PR or CR) will receive 2 (if CR) or 4 (if PR) additional cycles every 14 days. Patients with stable disease (SD) and ABC profile will receive 4 additional cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: GEMCITABINE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Gemcitabine. NOMBRE CIENTÍFICO Gemcitabine. CÓDIGO PR-3. DETALLE Patients will initially receive 4 cycles every 14 days.

Responding patients (PR or CR) will receive 2 (if CR) or 4 (if PR) additional cycles every 14 days. Patients with stable disease (SD) and ABC profile will receive 4 additional cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS GEMCITABINE. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: DEXAMETHASONE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Dexametasone. CÓDIGO PR-4. DETALLE Patients will initially receive 4 cycles every 14 days.

Responding patients (PR or CR) will receive 2 (if CR) or 4 (if PR) additional cycles every 14 days. Patients with stable disease (SD) and ABC profile will receive 4 additional cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS DEXAMETHASONE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: DEXAMETHASONE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Dexametasone. CÓDIGO PR-4. DETALLE Patients will initially receive 4 cycles every 14 days.

Responding patients (PR or CR) will receive 2 (if CR) or 4 (if PR) additional cycles every 14 days. Patients with stable disease (SD) and ABC profile will receive 4 additional cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS DEXAMETHASONE. FORMA FARMACÉUTICA Inyectable*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 6: OXALIPLATIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Oxaliplatine. CÓDIGO PR-5. DETALLE Patients will initially receive 4 cycles every 14 days.

Responding patients (PR or CR) will receive 2 (if CR) or 4 (if PR) additional cycles every 14 days. Patients with stable disease (SD) and ABC profile will receive 4 additional cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS OXALIPLATIN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.