Ensayo clínico Fase II multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad de Ibrutinib en combinación con rituximab en pacientes con formas clínicas indolentes de Linfoma de Células del Manto.

Fecha: 2016-02. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-004158-17.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico Fase II multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad de Ibrutinib en combinación con rituximab en pacientes con formas clínicas indolentes de Linfoma de Células del Manto.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico Fase II multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad de Ibrutinib en combinación con rituximab en pacientes con formas clínicas indolentes de Linfoma de Células del Manto.

INDICACIÓN PÚBLICA Linfoma de Células del Manto.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Linfoma de Células del Manto.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Sujetos con diagnóstico confirmado de linfoma de células del manto (Clasificación Organización Mundial de la Salud, OMS 2008). Se podrán incluir formas clásicas, variante de célula pequeña y variante de zona-marginal
2. Edad 18 años o más
3. Ausencia de terapias previas (excluyendo esplenectomía diagnóstica).
4. Pacientes asintomáticos
5. Estadio clínico de Ann Arbor I-IV.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status <2 (0-1).
7. Sujetos con una presentación LCM no ganglionar con implicación de la médula ósea o sangre periférica principalmente.
8. Otras presentaciones clínicas asintomáticas son aceptables en caso de carga tumoral baja, lo que incluye LCM ganglionar con tamaño de los ganglios linfáticos ? 2,5 cm en el diámetro máximo y con un bajo índice de proliferación ( Ki-67 ? 30 % )
9. Valores de laboratorio en el screening detallados a continuación:
Recuento de neutrófilos ? 1 x 10e9/L, Hemoglobina ? 100 g/L o recuento de plaquetas ?100 x 10e9/L
Transaminasas (AST and ALT) ? 3 x límite superior normal (LSN)
Bilirubina total ?1.5 x LSN a menos que el aumento de bilirrubina se deba a un síndrome de Gilbert o de origen no hepático
Creatinina ?2 mg/dL o aclaramiento de creatinina calculado ? 40 mL/min/1.73 m2
10. Enfermedad estable sin criterios de progresión clínica durante un mínimo de 3 meses. Podrán incluirse pacientes en abstención terapéutica prolongada.
11. Las mujeres en edad fértil y los hombres que son sexualmente activos deben utilizar un método altamente eficaz de control de la natalidad durante y después del estudio de acuerdo con las regulaciones locales sobre el uso de métodos anticonceptivos para los sujetos que participan en ensayos clínicos. Los hombres deben estar de acuerdo en no donar esperma durante y después del estudio. Para las mujeres, estas restricciones se aplican durante 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio. Para los hombres, estas restricciones se aplican durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener determinación negativa de ?-hCG (beta gonadotropina coriónica humana) en suero o prueba de embarazo negativa en orina en la selección. Las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio.
13. Firma (o sus representantes legalmente capacitados deben firmar) un documento de consentimiento informado que indica que entienden el propósito y los procedimientos necesarios para el estudio, incluyendo los biomarcadores, y están dispuestos a participar en el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Variantes histológicas agresivas del LCM, incluyendo variantes blasticas y pleomórficas (blastoides).
2. Índice de proliferación medido por Ki-67>30%.
3. Linfocitosis monoclonal de células B con fenotipo de LCM
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ?2.
5. Presencia de síntomas B o cualquier afección sintomática relevante por LCM.
6. Formas clínicas ganglionares con ganglios linfáticos patológicos >2,5 cm (diámetro máximo).
7. Citopenias atribuibles a LCM: recuento de neutrófilos <1 x 10e9/L, hemoglobina <100 g/L o recuento de plaquetas <100 x 10e9/L
8. Disfunción de órganos relacionada con LCM incluyendo niveles de creatinina > 2 x LSN o bioquímica hepática alterada (> 3 x LSN).
9. Incremento progresivo en diferentes determinaciones de la LDH sérica atribuible al LCM y que supere el 20% del LSN
10. Infiltración de SNC conocida
11. Sujetos en los que se estima necesidad de inicio de tratamiento para LCM a corto plazo (< 3 meses)
12. Pacientes con hepatitis B activa o infección C o infección por VIH. Resultados positivos para la infección crónica por VHB (definida como la serología HBsAg positivo) o resultados positivos para hepatitis C (virus de la hepatitis C [VHC] en pruebas serológicas de anticuerpos) serán excluidos, con las siguientes excepciones. Los pacientes con infección por VHB oculta o previa (definido como HBsAg negativo y HBcAb totales positiva) pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable, a condición de que ellos están dispuestos a someterse a las pruebas de ADN mensual o profilaxis antiviral. Los pacientes que tienen titulación protectora de anticuerpo de superficie de la hepatitis B (HBsAb ) después de la vacunación , o hepatitis B previa curada, son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos del VHC son elegibles sólo si la PCR es negativa para el ARN del VHC .
13. Necesidad de anticoagulación con antagonistas de la vitamina K
14. Historia de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses previos a la inclusión.
15. Necesidad de tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4/5
16. Cualquier comorbilidad grave que haga que el paciente sea inaceptable para recibir el tratamiento
17. Neoplasias previas o concomitantes en los últimos 2 años, que no sean cáncer de piel (carcinoma basocelular) o cáncer de cuello uterino in situ.
18. Embarazo o lactancia
19. Cirugía mayor en las 4 semanas de la inclusión.
20. Enfermedades cardiovasculares significativas como arritmias no controladas o sintomáticas, fallo cardíaco congestivo, infarto de miocardio en los 6 meses previos al screening, o cualquier enfermedad cardíaca clase 3 (moderada) o clase 4 (severa) como se define por la NYHA.
21. Vacunación con vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas a la inclusión.
22. Infección sistémica no controlada que requiera antibióticos intravenosos.
23. Cualquier enfermedad, condición clínica o disfunción de órganos que, a criterio del investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente, interferir con la absorción o metabolismo de las cápsulas de ibrutinib, o ponga en riesgo los resultados del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de remisión completa (RC) alcanzada a los 12 meses con Ibrutinib en combinación con Rituximab. Todos los pacientes serán evaluados con PET-TAC y biopsia de médula ósea en ese momento y se aplicarán los criterios internacionales de valorción de respuesta.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Tasa de respuesta global alcanzada a los 12 meses.
2. Supervivencia libre de progresión.
3. Duración de la respuesta.
4. Tasa de Enfermedad residual mínima (EMR) negativa a 12 meses, tiempo para obtener respuesta molecular, duración de la respuesta molecular. Valor pronóstico del estatus de ERM.
5. Supervivencia Global
6. Tasa de AAs, AAG y RAGIs mediante el CTC (versión 4.03) durante el tratamiento con I+R.
7. Evaluar calidad de vida (QoL) durante el tratamiento.
8. Estudios genómicos en formas clínicas indolentes de LCM, lo que incluirá el análisis mutacional del gen de las inmunoglobulinas y la secuenciación total del exoma.

OBJETIVO PRINCIPAL Explorar la eficacia de la combinación I+R como una alternativa terapéutica a la inmunoquimioterapia (régimen R- CHOP) en formas clínicas indolentes de LCM, mediante la determinación de la tasa de respuestas completas alcanzadas a los 12 meses de tratamiento.

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Evaluar la eficacia de la I+R combinación en el tiempo, en términos de criterios de valoración secundarios (TRG, PFS, duración de respuesta, SG y análisis de EMR).
2. Determinar la seguridad y tolerancia de Ibrutinib en combinación con Rituximab (incluyendo la evaluación de la calidad de vida (QoL).
3. Caracterización biológica de los casos de en tipos indolentes de LCM y sus respuestas a I+R por estudios genómicos.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN el tiempo de evaluación será de 12 meses tras el tratamiento del paciente con Ibrutinib en combinación con Rituximab.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Una vez se inicie el tratamiento del ensayo se realizarán visitas previas al inicio de cada ciclo durante los 12 primeros meses, posteriormente se realizaran visitas trimestrales hasta fin de seguimiento. Y visita a los 30 días tras completar el tratamiento a estudio.

JUSTIFICACION Los pacientes con Linfoma de Células del Manto (LCM) presentan en la actualidad una mediana de supervivencia de 3 a 5 años independientemente del tratamiento. De hecho, la mejor aproximación terapéutica en estos pacientes aún no ha sido establecida, coexistiendo diferentes opciones de regímenes inmunoquimioterápicos que pueden incluir trasplante autólogo en primera línea de tratamiento o mantenimiento con rituximab.
Entre los nuevos fármacos en fase de desarrollo, Ibrutinib está mostrando una eficacia impresionante en pacientes con LCM en recaída y refractarios lo que ha llevado a su aprobación, en este contexto, por parte de las agencias FDA y EMA.
Este ensayo ofrece una inmejorable plataforma para estudiar de forma exhaustiva y prospectiva las características biológicas de este grupo seleccionado de pacientes, lo que permitirá mejorar su identificación clínico-biológica futura y profundizar en el conocimiento de los mecanismos de respuesta y de resistencia a los nuevos fármacos. Por este motivo se ha contemplado asociar un extenso y completo estudio molecular, que incluye la secuenciación total de exomas de estos pacientes.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 15/02/2016. FECHA DICTAMEN 21/01/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/10/2015. FECHA INICIO REAL 18/05/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 08/06/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GELTAMO (Grupo Cooperativo Español de Llinfoma/Trasplante Autólogo de Médula Ósea). DOMICILIO PROMOTOR C/Fortuny Nº51 Local 5 28010 Madrid. PERSONA DE CONTACTO Secretaría Científica GELTAMO - Angel Cedillo. TELÉFONO +0034 91 3195780. FAX +0034 91 3913383. FINANCIADOR GELTAMO (Grupo Cooperativo de Llinfoma/Trasplante Autólogo de Médula Osea. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO SALAMANCA. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 05/05/2016.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 23/05/2016.

CENTRO 3: CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA

NOMBRE CENTRO CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 06/05/2016.

CENTRO 4: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE BURGOS

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE BURGOS. LOCALIDAD CENTRO BURGOS. PROVINCIA BURGOS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 06/05/2016.

CENTRO 5: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 20/06/2016.

CENTRO 6: HOSPITAL COSTA DEL SOL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL COSTA DEL SOL. LOCALIDAD CENTRO MARBELLA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 09/06/2016.

CENTRO 7: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO SANTA LUCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO SANTA LUCIA. LOCALIDAD CENTRO CARTAGENA. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 25/11/2016.

CENTRO 8: Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

NOMBRE CENTRO Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 08/06/2016.

CENTRO 9: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 04/05/2016.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN ALCORCÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN ALCORCÓN. LOCALIDAD CENTRO ALCORCÓN. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 02/06/2016.

CENTRO 11: Hospital Universitari Mútua de Terrassa

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Mútua de Terrassa. LOCALIDAD CENTRO TERRASSA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 20/04/2016.

CENTRO 12: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 13/06/2016.

CENTRO 13: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 18/05/2016.

CENTRO 14: Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 01/06/2016.

CENTRO 15: Hospital Clínic i Provincial de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 04/04/2016.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Rituximab. CÓDIGO PR-2. DETALLE Días 1,8, 15 y 22 (ciclo 1, 4 dosis). Día 1 en ciclos alternos hasta completar 4 dosis (ciclos 3, 5, 7 y 9). PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: IBRUTINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN IMBRUVICA. NOMBRE CIENTÍFICO IBRUTINIB. CÓDIGO PR-1. DETALLE Ciclos continuos hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. En caso de EMR negativa sostenida (por lo menos 6 meses) tras 2 años de tratamiento continuo, se interrumpirá Ibrutinib. PRINCIPIOS ACTIVOS IBRUTINIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.