ENSAYO CLÍNICO FASE I-II PARA EVALUAR EL PAPEL DE BRENTUXIMAB VEDOTIN MÁS ETOPÓSIDO, SOLUMODERIN, ALTAS DOSIS DE ARA-C Y CISPLATINO LA INDUCCIÓN PRE-TRASPLANTE Y MANEJO POST-TRASPLANTE DE PACIENTES CON LINFOMA DE HODGKIN CLÁSICO EN RECAÍDA O REFRACTARIO.

Fecha: 2014-08. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-000835-17.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO ENSAYO CLÍNICO FASE I-II PARA EVALUAR EL PAPEL DE BRENTUXIMAB VEDOTIN MÁS ETOPÓSIDO, SOLUMODERIN, ALTAS DOSIS DE ARA-C Y CISPLATINO LA INDUCCIÓN PRE-TRASPLANTE Y MANEJO POST-TRASPLANTE DE PACIENTES CON LINFOMA DE HODGKIN CLÁSICO EN RECAÍDA O REFRACTARIO.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ENSAYO CLÍNICO FASE I-II PARA EVALUAR EL PAPEL DE BRENTUXIMAB VEDOTIN MÁS ETOPÓSIDO, SOLUMODERIN, ALTAS DOSIS DE ARA-C Y CISPLATINO LA INDUCCIÓN PRE-TRASPLANTE Y MANEJO POST-TRASPLANTE DE PACIENTES CON LINFOMA DE HODGKIN CLÁSICO EN RECAÍDA O REFRACTARIO.

INDICACIÓN PÚBLICA LINFOMA DE HODGKIN CLÁSICO.

INDICACIÓN CIENTÍFICA LINFOMA DE HODGKIN CLÁSICO.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los pacientes deben haberse recuperado plenamente de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia previa, inmunoterapia o radioterapia antes de entrar en este estudio.
Para su inclusión en este estudio, cada paciente debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión:
1. Diagnóstico histológico de recaída o refractario LH clásico después de la primera línea de quimioterapia. El Ag CD30 tiene que ser positivo en las células tumorales en función de la inmunohistoquímica alguno de los ganglios afectados. El Linfoma de Hodgkin Predominio de Linfocítico Nodular (LHPLN) CD30 [neg] está expresamente excluido de este ensayo.
2. Edad 18 a 65 años. Los pacientes >65 años con ECOG ? 1 y ausencia de comorbilidades pueden ser incluidos en el estudio a juicio del investigador.
3. ECOG ? 2.
4. Ausencia de disfunción de órganos vitales.
5. Consentimiento informado por escrito.
6. Biopsia en la recaída del LH o, si la enfermedad se diagnostica como refractaria, biopsia hecha antes del BV-ESHAP. Si la biopsia no puede llevarse a cabo, debe estar disponible la biopsia tumoral del momento del diagnóstico inicial de LH y, si es necesario, ser revisada por el patólogo de referencia.
7. Ausencia de antecedentes de otras enfermedades malignas, excepto:
- Carcinoma de células basales de piel o de útero "in situ" tratado adecuadamente.
- Cualquier neoplasia curable tratada adecuadamente, que ha logrado una respuesta completa y ha permanecido en esa condición por más de 3 años.
8. En paciente femenina, bien es menopaúsica desde hace más de 1 año antes de la visita de selección o es quirúrgicamente estéril, bien es fértil pero accede a usar 2 métodos anticonceptivos simultáneos, desde la firma del consentimiento informado hasta 30 días tras la última dosis del fármaco del estudio, o se compromete a una abstinencia heterosexual absoluta.
9. En paciente varón, aun con esterilización quirúrgica (post vasectomía), deberán acceder al uso de anticonceptivos de barrera durante todo el estudio y hasta 6 después meses de la última dosis del fármaco en estudio, o comprometerse a abstinencia heterosexual absoluta.
10. Estado funcional de Karnofsky ? 60.
11. Esperanza de vida > 3 meses.
12. Recuento basal de plaquetas ?75x109 /L (o 20 si es debido a infiltración de médula ósea [MO]), recuento absoluto de neutrófilos ?1,5x109 /L (o 0,5 si se debe a infiltración de MO) y la hemoglobina debe ser ?8 g/dL.
13. Cumple los siguientes criterios de laboratorio pre tratamiento en la visita de selección, llevada a cabo dentro de los 28 días de inscripción en el estudio:
- Bilirrubina total: <1,5 veces el límite superior normal, salvo que esté claramente relacionado con la enfermedad o haya enfermedad de Gilbert.
- AST (SGOT): <3 veces el límite superior normal, salvo infiltración hepática.
- ALT (SGPT): <3 veces el límite superior normal, salvo infiltración hepática.
- La creatinina sérica debe ser <2,0 mg/dL y/o aclaramiento de creatinina calculado o aclaramiento creatinina >40 mL/minuto
- Sodio sérico >130 mmol/L
14. Consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte de la atención médica normal, entendiéndose que el consentimiento puede ser retirado en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los sujetos que cumplan cualquier criterio siguiente no pueden ser incluidos en el estudio:
1. Enfermedad hepática o biliar activa en la actualidad (salvo pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, infiltración hepática o enfermedad hepática crónica estable a juicio del investigador).
2. Enfermedad médica o psiquiátrica grave que pueda interferir en la participación en el ensayo.
3. Pacientes tratados previamente con anticuerpos monoclonales anti-CD30.
4. Infarto de miocardio en los 6 meses previos a la inscripción, insuficiencia cardíaca clase III o IV de la NYHA (Asociación de Hospitales de Nueva York), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas, o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activos del sistema de conducción. Antes de la entrada en el estudio, ninguna anormalidad ECG en la selección tiene que ser documentado por el investigador como no médicamente relevante. Recientes evidencias (dentro de 6 meses antes de la primera dosis
del fármaco del estudio) de una fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 %.
5. Neuropatía periférica o dolor neuropático de grado 2 o superior tal como se define por el NCI CTCAE versión 4
6. Enfermedad cerebral o meníngea conocida (por LH o cualquier otra etiología), incluidos signos o síntomas de PML
7. Enfermedad neurológica sintomático que comprometa las actividades normales de la vida diaria o que requiera medicación
8. Hipersensibilidad conocida a proteínas recombinantes, proteínas murinos o cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco de Brentuximab Vedotin.
9. Mujeres embarazadas y mujeres que estén dando el pecho y no accedan a interrumpir la lactancia. Las mujeres en edad fértil, incluidas las mujeres cuyo último menstrual período tuvo lugar menos de un año antes de la selección que no puedan o no consientan en usar anticoncepción adecuada desde el comienzo del estudio hasta de un año después de la última dosis
del tratamiento. Se define anticoncepción adecuada a control hormonal, uso de dispositivo intrauterino, método de doble barrera o abstinencia total. Las mujeres en edad fértil deben hacerse una prueba de embarazo en el escrutinio que debe ser negativa, repitiéndose día 1 del ciclo 1 antes de la primera dosis de Brentuximab Vedotin.
10. Tratamiento con cualquier fármaco no comercializado conocido o terapia experimental dentro de un período 5 semividas del producto (el más prolongado que haya), en 4 semanas antes de la inscripción, o participación actual en otro estudio clínico intervencionista
11. Enfermedad infecciosa crónica o actual, que requiere antibióticos sistémicos, antifúngicos, o tratamiento antiviral dentro de dos semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio, tales como (pero no limitado a) la infección renal crónica, infección de pecho crónica con bronquiectasias, tuberculosis y hepatitis C activa
12. VIH positivo conocido
13. Antecedentes de enfermedad cerebrovascular significativa en los 6 meses previos o problema en curso con síntomas activos o secuelas
14. Problema médico concurrente y significativo, no controlado, incluyendo (pero no limitado a)enfermedad renal, hepática, gastrointestinal, endocrina, pulmonar, neurológica, cerebral, o psiquiátrica que en opinión del investigador puede representar un riesgo para el paciente.
15. Serología positiva para hepatitis B (VHB), definida como prueba positiva para el HBsAg. Además, si es HBsAg [neg] pero HBcAb [pos] y HBsAb [neg], se realizará una prueba de ADN de VHB y si es positivo se excluirá al sujeto. Nota: Si HBcAb [pos] y anti-HBs [pos], indicativo de infección pasada, el sujeto puede ser incluido.
16. Serología positiva para el virus de la hepatitis C (VHC) definida como prueba positiva para HCAb; en tal caso se realizará un ensayo de inmunotransferencia RIBA VHC en la misma muestra para confirmar el resultado.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Número de TLD en diferentes cohortes.
2. Tasa respuesta global y completas.

VARIABLES SECUNDARIAS Como objetivos secundarios también intentaremos:
- Determinar la toxicidad de régimen BV-ESHAP
- Evaluar la capacidad de movilización de células madre de la pauta de BV-ESHAP
- Evaluar el resultado final de todo el procedimiento (BV-ESHAP seguido de altas dosis de quimioterapia, TASPE y tres dosis de BV): mortalidad relacionada con el trasplante (TRM), en supervivencia global (SG) y supervivencia libre de progresión (SLP)

(supervivencia global (SG), supervivencia libre de progresión (SLP), supervivencia libre de evento (SLE), Tiempo hasta la progresión del linfoma (TLP), supervivencia libre de enfermedad DFS), Duración de Respuesta (RD), Supervivencia Específica de Linfoma(LSS) y Tiempo hasta el siguiente Tratamiento (TNT)).

OBJETIVO PRINCIPAL Objetivo Primario Fase I:
Busqueda de la dosis recomendada (Determinar la MTD de BV asociado a ESHAP en pacientes de LH en recaída/resistentes)
Objetivo Primario de la fase II:
Evaluar la tasa de respuesta global y completa después de BV-ESHAP como régimen de rescate antes del TASPE.

OBJETIVO SECUNDARIO Como objetivos secundarios también intentaremos:
1. Determinar la toxicidad de régimen BV-ESHAP
2. Evaluar la capacidad de movilización de células madre de la pauta de BV ESHAP
3. Evaluar el resultado final de todo el procedimiento (BV-ESHAP seguido de altas dosis de quimioterapia, TASPE y tres dosis de BV): mortalidad relacionada con el trasplante (TRM), en supervivencia global (SG) y supervivencia libre de progresión (SLP).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1. Se evaluarán tres grupos de pacientes con el esquema estándar en cohortes de 3 pacientes. Se basa en el supuesto de que la curva dosis-toxicidad tiene forma estable y no hay toxicidad acumulada del las cuatro más tres dosis de BV. Por tanto, la decisión de intensificar al siguiente nivel de dosis se basará únicamente en los resultados de toxicidad de la administración del primer ciclo de tratamiento. Para determinar la MDT se basará en un período de observación de 21 días, valorando los resultados de toxicidad de la administración del primer ciclo de tratamiento.


2. La respuesta global y la completa se evaluarán después de la cuarta dosis de Brentuximab Vedotin.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Una vez se inicie el tratamiento del ensayo, se realizarán visitas previas al inicio de cada ciclo, el día 14 de los tres primeros ciclos, visita previa y tras el trasplante; visita tras el final del tratamiento (en el día 120 aproximadamente) y visitas de seguimiento durante un mínimo de dos años en las semanas (aproximadamente) 31, 48, 65, 91 y 117. Después de este punto, el seguimiento se realizará a discreción del investigador con el fin de tener un mínimo de 5 años de seguimiento por paciente.

JUSTIFICACION La mayoría de los pacientes con Linfoma de Hodgkin se curan con tratamiento estándar. En pacientes con respuesta insatisfactoria tras el primer tratamiento, los regímenes convencionales de Quimioterapia(QT) inducen pocas remisiones.
Altas dosis de QT seguidas de Trasplante Autólogo con Progenitores de San Periférica (TASPE) se ha convertido en la estrategia estándar. Este enfoque terapéutico da como resultado remisiones a largo plazo en ~40-50 % de los pacientes en recaída y en el 25-30% de los que tienen enfermedad refractaria primaria. Curarse o no dependerá de los factores pronósticos, sin embargo, en casi todas las series, el factor pronóstico más fuerte es el estado de la enfermedad previo al TASPE. Los pacientes que no logran una remisión completa (RC) tras la QT de inducción y los que tienen una recaída que no responde tienen un pronóstico muy pobre. Por tanto, para mejorar los resultados después del TASPE resulta de gran importancia elegir un régimen de QT muy activo antes del TASPE. Además, esta eficacia debe tener poca toxicidad y permitir una buena movilización de células progenitoras. Hay varios regímenes de rescate pretrasplante para LH refractario o en recaída que ofrecen una respuesta global (RG) del 60-88% y RC del 17-49%.
ESHAP es uno de los regímenes más comúnmente usados, induce tasas de RG del 73% y RC del 41%, con un 5% de muertes tóxicas. En el presente estudio, se propone como terapia previa al trasplante la combinación ESHAP con Brentuximab Vedotin(BV) con el fin de mejorar la tasa de RC antes del trasplante. LH se caracteriza por la presencia de células con CD30+. BV se une específicamente al Ag CD30 de su superficie y libera en el interior MMAE que provoca la muerte por apoptosis de la célula que expresa CD30.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 18/08/2014. FECHA DICTAMEN 14/07/2014. FECHA INICIO REAL 10/11/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 20/07/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 23/03/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GELTAMO (Grupo Cooperativo Español de Linfoma/Trasplante Autólogo de Médula Ósea). DOMICILIO PROMOTOR C/ Fortuny nº51 Local 5 28010 Madrid. PERSONA DE CONTACTO Secretaría Científica GELTAMO - Ángel Cedillo. TELÉFONO 0034 91 3195780. FAX 0034 91 3913383. FINANCIADOR GELTAMO (Grupo Cooperativo Español de Linfoma/Trasplante Autólogo de Médula Ósea). PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO SALAMANCA. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 10/11/2014.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 27/01/2015.

CENTRO 3: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 30/01/2015.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO OVIEDO. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 19/01/2015.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C). LOCALIDAD CENTRO SAN CRISTÓBAL DE LA LAGUNA. PROVINCIA SANTA CRUZ DE TENERIFE. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 21/11/2014.

CENTRO 6: HOSPITAL DEL MAR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 27/11/2014.

CENTRO 7: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 16/12/2014.

CENTRO 8: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA BADALONA (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA BADALONA (ICO). LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 11/12/2014.

CENTRO 9: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 20/11/2014.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 28/11/2014.

CENTRO 11: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 17/05/2015.

CENTRO 12: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 10/03/2015.

CENTRO 13: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 01/12/2014.

CENTRO 14: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES. LOCALIDAD CENTRO PALMA DE MALLORCA. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 20/07/2015.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: CITARABINA

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO CITARABINA. CÓDIGO PR5. DETALLE 3 CICLOS, UNO CADA 21 DÍAS. PRINCIPIOS ACTIVOS CITARABINA. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: METILPREDNISOLONA

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO METILPREDNISOLONA. CÓDIGO PR4. DETALLE 3 CICLOS, UNO CADA 21 DÍAS. PRINCIPIOS ACTIVOS METILPREDNISOLONA. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: CISPLATINO

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO CISPLATINO. CÓDIGO PR3. DETALLE 3 CICLOS, UNO CADA 21 DÍAS. PRINCIPIOS ACTIVOS CISPLATINO. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: ETOPOSIDE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO ETOPOSIDO. CÓDIGO PR2. DETALLE 3 CICLOS, UNO CADA 21 DÍAS. PRINCIPIOS ACTIVOS ETOPOSIDE. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: Brentuximab vedotin

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN ADCETRIS. NOMBRE CIENTÍFICO Brentuximab vedotin. CÓDIGO PR-1. DETALLE 7 meses. PRINCIPIOS ACTIVOS Brentuximab vedotin. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.