Ensayo Clínico en fase II para estudiar la eficacia y seguridad del régimen combinado de MK-5172 + MK-8742 + Ribavirina (RBV) en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C.

Fecha: 2014-05. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-004213-41.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo Clínico en fase II para estudiar la eficacia y seguridad del régimen combinado de MK-5172 + MK-8742 + Ribavirina (RBV) en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo Clínico de Fase II para Estudiar la Eficacia y Seguridad del Régimen Combinado de MK-5172 + MK-8742 + Ribavirina (RBV) en Pacientes con Infección Crónica por el Virus de la Hepatitis C que Fracasaron en una Terapia Antiviral de Acción Directa Previa.

INDICACIÓN PÚBLICA Infección viral que afecta al hígado.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hepatitis C.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Tener una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
2.Tener una concentración de ARN del VHC (> o = a 10.000 UI/ml en sangre periférica) en el momento de la selección
3.Tener una infección crónica documentada por el VHC de GT1 (sin datos de genotipo mixto o no tipificable)
-Positividad para anticuerpos anti-VHC, ARN del VHC o un genotipo del VHC al menos 6 meses antes de la selección, o
-Positividad para anticuerpos anti-VHC o ARN del VHC en el momento de la selección con una biopsia hepática compatible con infección crónica por el VHC (o una biopsia hepática realizada antes de la inclusión con datos de hepatitis C crónica [HCC], como la presencia de fibrosis).
4.Disponer de una evaluación del estadio de la hepatopatía:
La presencia de cirrosis se define por cualquiera de las circunstancias siguientes [16,17]:
-Biopsia hepática practicada antes del día 1 de este estudio que indique cirrosis (F4)
-Evaluación mediante Fibroscan realizada en los 12 meses anteriores al día 1 de este estudio que indique cirrosis con un resultado > 12,5 kPa [17]*.
-Evaluación mediante FibroSure® (Fibrotest®) realizada durante la selección con una puntuación > 0,75 y un índice de aspartato aminotransferasa (AST): plaquetas (APRI) > 2. Fórmula APRI: AST÷límite superior de la normalidad (LSN) del laboratorio para la AST x 100 ÷ {recuento de plaquetas ÷ 100} (el cálculo del APRI será facilitado por el laboratorio central.)
La ausencia de cirrosis se define como cualquiera de las circunstancias siguientes:
-Biopsia hepática practicada en los 24 meses anteriores al día 1 de este estudio que indique ausencia de cirrosis.
-Evaluación mediante Fibroscan realizada en los 12 meses anteriores al día 1 de este estudio con un resultado < or = to 12,5 kPa [17]*.*
-Puntuación FibroSure® (Fibrotest®) < or = to 0,48 e índice de aspartato aminotransferasa/plaquetas (APRI) < or = to 1 durante la selección.
En ausencia de un diagnóstico definitivo de presencia o ausencia de cirrosis según estos criterios, se requerirá una biopsia hepática. Los resultados de la biopsia hepática prevalecerán sobre los obtenidos con Fibroscan o FibroSure®.
5.Haber recibido un régimen previo con un AAD aprobado (boceprevir, telaprevir, simeprevir o sofosbuvir) más PR durante 4 semanas como mínimo (nota: dado que el boceprevir tiene un periodo de rodaje de 4 semanas, el sujeto cumplirá este criterio después de 8 semanas con esta pauta) . El sujeto también podrá participar si antes del tratamiento con un AAD aprobado + PR había recibido un régimen con únicamente ribavirina y/o interferón (es decir, PR o interferón solos, sin un AAD asociado).
La información relativa a los antecedentes del tratamiento del sujeto para la infección por el VHC (es decir, tipo y duración del tratamiento) y el motivo de la retirada del tratamiento previo (fracaso virológico, problemas de seguridad/tolerabilidad o motivos administrativos) debe estar disponible.
Los sujetos que dejaron de recibir el tratamiento previo por fracaso virológico han de haber cumplido una de las definiciones siguientes:
-Sin respuesta a PR±AAD: concentración detectable de ARN del VHC al final de un régimen que incluyera un AAD contra el VHC en combinación con PR. El sujeto no podrá haber tenido una concentración indetectable de ARN del VHC durante el tratamiento. Pueden incluirse los sujetos que cumplieron el criterio de inutilidad virológica definido en el protocolo (excepto recaída, que se recoge en otra definición).
-Recaída con PR±AAD: aumento confirmado de la concentración de ARN del VHC > o = a LIC tras una disminución previa por debajo del LIC, ocurrido durante el periodo de administración del AAD en régimen que incluyera un AAD en combinación con PR.
-Recaída tardía con PR±AAD: aumento confirmado de la concentración de ARN del VHC > o = a LIC tras una disminución previa por debajo del LIC, ocurrido durante el tramo final de tratamiento con PR que sigue al periodo de administración de PR + AAD.
-Recidiva con PR±DAA: concentración de ARN del VHC indetectable (OND) al final del tratamiento con un régimen que incluyera un AAD en combinación con PR, pero cuantificable (> o = a LIC) durante el período de seguimiento
(Leer resto en el protocolo).

CRITERIOS EXCLUSIÓN -Hayan recibido cualquier tratamiento contra el VHC que contenga un AAD, a excepción de boceprevir, telaprevir, simeprevir o sofosbuvir, en combinación con PR. Quedarán excluidos los sujetos que hayan recibido uno de estos regímenes en más de una ocasión, así como los que hayan tomado cualquier AAD sin interferón.
-Presenten indicios de hepatopatía descompensada, manifestada por la presencia o antecedentes de ascitis, hemorragia por varices esofágicas o gástricas, encefalopatía hepática u otros signos o síntomas de hepatopatía avanzada. En caso de cirrosis, se excluirá a los sujetos en clase B o C de Child-Pugh o con una puntuación de Pugh-Turcotte (CPT) > 6.
NOTA: para calcular la puntuación de Child-Pugh, consulte la página web siguiente: http://www.mdcalc.com/child-pugh-score-for-cirrhosis-mortality
-Estén coinfectados por el virus de la hepatitis B (por ejemplo, HBsAg positivo) o el VIH.
-Tengan antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años anteriores a la firma del consentimiento informado, salvo carcinoma basocelular o espinocelular de piel o carcinoma in situ de cuello uterino debidamente tratado, o se encuentren en evaluación por otra neoplasia maligna activa o presunta.
-Tengan cirrosis y cuenten con estudios de imagen realizados en los 6 meses previos al día 1 con datos de carcinoma hepatocelular (CHC), o se encuentren en evaluación por CHC.
NOTA: cuando no se disponga de un estudio de imagen del hígado realizado en los 6 meses previos al día 1, tendrá que realizarse uno durante la selección.
-Presenten un consumo excesivo y clínicamente importante de drogas o alcohol en los 12 meses previos a la selección.
-Presenten alguna de las situaciones siguientes:
Trasplante de órganos (incluidos los trasplantes de células madre hematopoyéticas), salvo los de córnea y cabello.
Dificultad de acceso venoso que impida la extracción habitual de sangre periférica exigida para los fines de este estudio.
Antecedentes de cirugía gástrica (por ejemplo, reducción del estómago con grapas o derivación) o de trastornos de malabsorción (por ejemplo, enfermedad celíaca).
Hemoglobinopatía, incluyendo, pero no limitada a talasemia mayor
Cualquier enfermedad que necesite o probablemente vaya a necesitar la administración sistémica crónica de corticoesteroides durante el transcurso del estudio.
-Tengan datos o antecedentes de hepatitis crónica no causada por el VHC, como esteatohepatitis no alcohólica (EHNH), hepatitis medicamentosa y hepatitis autoinmunitaria.
NOTA: podrán participar los sujetos con antecedentes de hepatitis aguda no debida al VHC que se haya resuelto más de seis meses antes de la incorporación al estudio.
-Presenten valores analíticos que sean motivo de exclusión, tal como se indica a continuación:
NOTA si se cumple alguno de los criterios de exclusión analíticos siguientes, el centro podrá volver a evaluar el valor anómalo en una ocasión.
Aclaramiento de creatinina < 50 mL/min.
Hemoglobina < 12 g/dl para varones y < 11 g/dl para mujeres
Plaquetas < 50 x 103/µl
Albúmina sérica< 3,0 g/dl (límite inferior de la normalidad) del intervalo de referencia del laboratorio
INR>1,7
HbA1c> 10 %
ALT> 10 x LSN
AST> 10 x LSN.

VARIABLES PRINCIPALES Proporción de sujetos que logren una RVS12.

VARIABLES SECUNDARIAS -Proporción de sujetos que logren una RVS12 en función del AAD previo (boceprevir, telaprevir, simeprevir, sofosbuvir) y del grupo de AAD previo
-Aparición de resistencia a MK-5172 y MK-8742 cuando se administran en un tratamiento combinado con RBV.
-Proporción de sujetos que logren una RVS24 y una RVS4.
-Tiempo hasta la primera consecución de una concentración indetectable (OND) de ARN del VHC.
-Proporción de sujetos que logren una concentración de ARN del VHC indetectable (OND) y < LIC en las semanas 2, 4 y 12.

OBJETIVO PRINCIPAL En sujetos con infección crónica por el VHC del GT1 en los que ha fracasado el tratamiento previo con AAD + PR, con una concentración de ARN del VHC antes del tratamiento de 10.000 UI/ml como mínimo:
-Evaluar la eficacia de MK-5172 en combinación con MK-8742 + RBV mediante la proporción de sujetos que logren una RVS12 (respuesta virológica sostenida 12 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio), definida como una concentración de ARN del VHC < LIC (objetivo detectable no cuantificable [OD(nc)] u objetivo no detectable [OND]) 12 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio.
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de MK-5172 en combinación con MK-8742 + RBV.

OBJETIVO SECUNDARIO -evaluar la eficacia de MK-5172 en combinación con MK-8742 + RBV mediante el porcentaje de sujetos que logren una RVS12 por AAD previo y grupo de AAD previo definida como una concentración de ARN del VHC < LIC (OD[nc] u OND) 12 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio
-evaluar la aparición de VAR a MK-5172 y MK-8742 cuando se administran en un régimen de combinación + RBV mediante secuenciación poblacional y secuenciación profunda según proceda
-Evaluar la eficacia de MK-5172 en combinación con MK-8742 + RBV mediante la proporción de sujetos que logren una RVS24,definida como una concentración de ARN del VHC < LIC (objetivo detectable no cuantificable [OD(nc)] u objetivo no detectable [OND]) 24 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio.
-evaluar la eficacia de MK-5172 en combinación con MK-8742 + RBV mediante el tiempo transcurrido hasta la primera consecución de una concentración indetectable (OND) de ARN del VHC.
(Leer resto en el protocolo).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN RVS12.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Semana 2,4, 12, RVS4, RVS12, RVS24.

JUSTIFICACION A pesar de que las tasas de RVS han mejorado con la terapia triple, desde la aprobación de boceprevir y telaprevir en 2011, hay pacientes que no han logrado una RVS pese a recibir un régimen aprobado de boceprevir o telaprevir en combinación con PR porque no completaron un ciclo completo de tratamiento, por fracaso virológico, por problemas de tolerabilidad/seguridad o por otros motivos. En un estudio longitudinal y observacional de aproximadamente 1500 pacientes norteamericanos con infección crónica por el VHC tratados con boceprevir o telaprevir + PR, 335 pacientes (~23 %) suspendieron prematuramente el tratamiento [10]: alrededor del 8 % por falta de eficacia, el 9 % por AA y el 5 % por otros motivos. Se espera que los pacientes que suspendieron prematuramente el tratamiento en estos estudios por falta de eficacia y la población general alcancen tasas elevadas de respuesta al tratamiento con MK-5172 + MK-8742 + RBV.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 80.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 30/05/2014. FECHA DICTAMEN 17/11/2014. FECHA INICIO PREVISTA 11/07/2014. FECHA INICIO REAL 03/06/2014. FECHA FIN ESPAÑA 04/05/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive, P.O. Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, NJ. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLINIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLINIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO -.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO -.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO -.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: MK-5172

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MK-5172. CÓDIGO MK-5172. DETALLE 18 Weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS MK-5172. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: MK-8742

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MK-8742. CÓDIGO MK-8742. DETALLE 18 Weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS MK-8742. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Ribavirin

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Rebetol. NOMBRE CIENTÍFICO Rebetol. DETALLE 18 semanas. PRINCIPIOS ACTIVOS Ribavirin. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.