Ensayo clínico en adolescentes con hiperandrogenismo ovárico e hiperinsulinismo: efectos sobre la función ovulatoria, parámetros de inflamación crónica, marcadores de evolución y efectividad del tratamiento y de desarrollo de diabetes tipo 2.

Fecha: 2016-01. Area: Enfermedades [C] - Hormonología [C19].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-005092-24.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico en adolescentes con hiperandrogenismo ovárico e hiperinsulinismo: efectos sobre la función ovulatoria, parámetros de inflamación crónica, marcadores de evolución y efectividad del tratamiento y de desarrollo de diabetes tipo 2.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hormonología [C19].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico prospectivo, abierto, aleatorizado, con dos grupos de pacientes para evaluar la eficacia y la seguridad de la combinación de Etinil-estradiol y levonorgestrel versus la combinación de pioglitazona, espironolactona y metformina a dosis bajas en adolescentes con hiperandrogenismo ovárico e hiperinsulinismo: efectos sobre la función ovulatoria, parámetros de inflamación crónica, marcadores de evolución y efectividad del tratamiento, y de desarrollo de diabetes tipo 2.

INDICACIÓN PÚBLICA Síndrome del ovario poliquístico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA hiperandrogenismo ovárico con hiperinsulinismo.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1) Edad igual o superior a los 12 años e inferior a los 18 años
2) Menarquia al menos 2 años antes
3) Índice de masa corporal (IMC) inferior al percentil 97 y superior al percentil 10 para la edad
4) Hiperandrogenismo clínico:
a)Hirsutismo y/o acné
b)Oligomenorrea o amenorrea
Y Hiperandrogenismo bioquímico:
a)Testosterona total > 60ng/dL y/o índice de andrógenos libres (IAL) > 5
b)Androstendiona > 160 ng/Dl
5) Hiperinsulinismo:
a)Insulina basal > 15 µmU/mL
b)Cociente glucosa/insulina <7 ó pico de insulina en el test de tolerancia oral a la glucosa > 100 µmUmL.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1)Embarazo o riesgo de embarazo
2)Hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa
3)Hiperprolactinemia
4)Síndrome de Cushing
5)Hipotiroidismo no controlado
6)Alteración hepática, renal, de Creatin-fosfoquinasa (CPK) o de lactato deshidrogenasa (LDH)
7)Diabetes o intolerancia a la glucosa
8)Alergias cutáneas conocidas
9)Tratamiento con antiandrógenos, estro-progestágenos, o fármacos que interfieran con el metabolismo lipídico e hidrocarbonado en los 6 meses previos.
10)Infecciones bacterianas conocidas.
11)Enfermedad inflamatoria intestinal.

VARIABLES PRINCIPALES Frecuencia ovulatoria (al menos un ciclo ovulatorio después de PioSpiMet vs ninguno con EE-LNG), sensibilidad a la insulina (HOMA), grasa visceral y hepática, cIMT. Se considerará una respuesta positiva y discriminativa una disminución del HOMA > o = 10%, acompañada de una reducción de las cifras de insulina basal > o = 10%, y de dos o más de los cambios siguientes: disminución de la grasa visceral >20%, hepática >30%, o del cIMT > 20%.

VARIABLES SECUNDARIAS Puntuación de Ferriman y Gallwey, andrógenos, triglicéridos, adiponectina alto peso molecular, IRA, PCRus, regularidad menstrual.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar los beneficios del tratamiento a dosis bajas con PioSpiMet (Pioglitazona+Espironolactona+Metmorfina)vsEE-LNG(etinil-estradiol+levonorgestrel) en adolescentes hiperandrogénicas sin riesgo de embarazo sobre: la ciclicidad menstrual y ovulación; sensibilidad a la insulina , cIMT , la grasa visceral y hepática. Evaluar si los beneficios de PioSpiMet se mantienen al suspender el tratamiento y si se produce una regresión a la situación basal después de EE-LNG.
-Caracterizar el perfil de miRNAs circulantes, del microbioma intestinal, LTL y la AT en pacientes y controles. Determinar los cambios longitudinales en los parámetros mencionados en las pacientes después de PioSpiMet o EE-LNG.
-Determinar si los polimorfismos de DENND1A en sangre periférica difieren en pacientes y controles. Estudiar cambios longitudinales en la expresión en tejido adiposo blanco subcutáneo de genes de inflamación y de acción de la insulina después del tratamiento.

OBJETIVO SECUNDARIO no aplica.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN basal, 6 meses, 12 meses,18 meses y 24 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Basal, 6 meses, 12 meses,18 meses y 24 meses.

JUSTIFICACION El hiperandrogenismo ovárico es la causa de exceso de andrógenos en adolescentes y mujeres jóvenes, afectando al 5-7% de mujeres en edad reproductiva. Esta patología se asocia a obesidad, lo que explicaría la intolerancia a la glucosa, la diabetes tipo 2, la enfermedad cardiovascular, y la subfertilidad. Las estrategias terapéuticas actuales deben dirigirse a revertir las alteraciones cosméticas y también a reducir el riesgo de padecer estas complicaciones. Esta patología se considera un trastorno primario del ovario yse trata clásicamente mediante anticonceptivos orales (ACOs), que revierten los signos ?clásicos?, como alteraciones cutáneas e irregularidades menstruales. Sin embargo, los ACOs agravan la resistencia a la insulina, aumentan la grasa visceral y hepática, la inflamación, el riesgo cardiovascular, y la expresión en tejido blanco subcutáneo de genes pro-inflamatorios y activadores de macrófagos. Los agentes sensibilizantes de la insulina, como la metformina y las tiazolidinedionas (TZD), asociados a antiandrógenos, son una buena alternativa terapéutica ya que revierten los síntomas de hiperandrogenismo, y mejoran el perfil endocrino-metabólico, de adipoquinas, composición corporal, y marcadores cardiovasculares y diabetes tipo 2. El objetivo de este estudio es testar la combinación de Pioglitazona+Espironolactona+Metformina (PioSpiMet) a dosis bajas frente a etinil-estradiol+levonorgestrel (EE-LNG), en adolescentes hiperandrogénicas sin riesgo de embarazo (entre 12 y 18 años). Se espera con PioSPiMet: a) normalización deciclicidad menstrual b) reducción del hiperinsulinismo, y normalización delípidos, adipoquinas y resistencia a insulina c) disminución del grosor de la íntima-media carotídea (cIMT), y grasa visceral y hepática. Se estudiará si los beneficios se mantienen al suspender el tratamiento (vs regresión a la situación basal con EE-LNG).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD No. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 22/01/2016. FECHA DICTAMEN 15/12/2015. FECHA INICIO PREVISTA 15/03/2016. FECHA INICIO REAL 15/02/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR FUNDACIÓ SANT JOAN DE DÉU. DOMICILIO PROMOTOR C/ Santa Rosa 39-57 08950 Esplugues de Llobregat (Barcel. PERSONA DE CONTACTO SERMES-CRO - Unidad de Puesta en Marcha. TELÉFONO +34 91 375 69 30. FAX +34 91 754 27 21. FINANCIADOR Ministerio de Sanidad y Política Social. PAIS España.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU. LOCALIDAD CENTRO ESPLUGUES DE LLOBREGAT. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Endocrinología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: ETHINYLESTRADIOL , LEVONORGESTREL

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN LOETTE DIARIO. DETALLE 18 meses. PRINCIPIOS ACTIVOS ETHINYLESTRADIOL , LEVONORGESTREL. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: METFORMIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Metformina Sandoz. DETALLE 18 meses. PRINCIPIOS ACTIVOS METFORMIN. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: SPIRONOLACTONE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Aldactone. DETALLE 18 meses. PRINCIPIOS ACTIVOS SPIRONOLACTONE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: PIOGLITAZONE HYDROCHLORIDE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Pioglitazona Cinfa. DETALLE 18 meses. PRINCIPIOS ACTIVOS PIOGLITAZONE HYDROCHLORIDE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.