Ensayo clínico de seguridad y eficacia de osirmertinib como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metástasico (estudio AZENT).

Fecha: 2016-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-004828-66.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico de seguridad y eficacia de osirmertinib como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metástasico (estudio AZENT).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO "Ensayo clínico de fase IIa de la seguridad y eficacia de osirmertinib (AZD9291) como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico EGFR mutado con presencia concomitante de la mutación EGFR T790M al diagnóstico (Estudio AZENT)¿.

INDICACIÓN PÚBLICA En este estudio se incluirán pacientes diagnosticados de carcinoma no microcítico de pulmón EIIIB o IV, no tratados previamente con tratamientos para la enfermedad avanzada.

INDICACIÓN CIENTÍFICA En este estudio se incluirán pacientes diagnosticados de carcinoma no microcítico de pulmón EIIIB o IV, portadores de mutación activadora de EGFR y mutación T790M concomitante, no tratados previamente con tratamientos para la enfermedad avanzada. Los pacientes no son elegibles si son candidatos para un tratamiento local con intención curativa.

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios de inclusión
1. Mayor de 18 años de edad.
2. Pacientes con confirmación histológica de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) no escamoso metastásico o localmente avanzado no candidatos a tratamiento local con intención curativa, con mutación activadora de EGFR y mutación T790M concomitante.
3. Pacientes con estadio M1a según TNM versión 7 incluyendo M1a (derrame maligno) o M1b (metástasis a distancia), o enfermedad localmente avanzada no tributaria de tratamiento curativo (incluyendo pacientes que progresan tras quimioradioterapia en enfermedad estadio III).
4. Pacientes con delección o mutación en el exón 19, exón 21 (L858R, L861Q) o exón 18 (G719X) de EGFR y mutación T790M concomitante pretratamiento confirmadas centralmente.
5. Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) inferior o igual a 2.
6. Existencia de enfermedad medible o evaluable (según criterios RECIST 1.1). Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas y estables serán elegibles para el estudio.
7. Posibilidad de disponer de una muestra de tejido suficiente, mediante biopsia o resección quirúrgica del tumor primario o de tejido tumoral metastático, en los 60 días previos a la entrada en el estudio.
8. Esperanza de vida superior o igual a 12 semanas.
9. Función hematológica adecuada: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 x 109/l, recuento de plaquetas > 100,0 x109/l y hemoglobina > 9,0 g/dl (> 6,2 mmol/l).
10. Coagulación adecuada: INR¿ 1.5
11. Función hepática adecuada: bilirrubina total < 1.5 × LAN, ALT y/o AST < 2.5 × LAN, fosfatasa alcalina < 5 LAN, excepto en la presencia de metástasis óseas únicas y en la ausencia de alteración hepatica
12. Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina calculado > 50 mL/min (Cockroft-Gault) y proteinuria < 2+ (dipstick).
13. Capacidad oral de deglución, paciente capaz de cumplimiento correcto del tratamiento y accessible para un correcto seguimiento.
14. Cumplimiento y proximidad geográfica del paciente que permita un seguimiento adecuado.
15. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de cualquier tratamiento antineoplásico previo (que sólo podrá ser adyuvante o neoadyuvante) o intervenciones quirúrgicas previas hasta un grado ¿ 1 según los CTCAE del NCI, versión 4.0 (excepto alopecia u otros efectos secundarios que el investigador no considere un riesgo para la seguridad del paciente).
16. Todos los hombres o mujeres en edad fértil deben usar un método contraceptivo durante el tratamiento de estudio y por un periodo de mínimo 12 meses después de la última administración del fármaco en estudio. No serán elegibles para el estudio hombres y mujeres sexualmente activos en edad fértil que no estén dispuestos a usar un método contraceptivo durante el estudio.
17. El consentimiento informado escrito (CI) debe ser firmado y datado por el paciente y el investigador antes de cualquier intervención del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Se excluirá del estudio a los pacientes si cumplen ALGUNO de los criterios siguientes:
1. Cáncer de pulmón localmente avanzado candidato para tratamiento curativo mediante cirugía radical y/o radio(quimio)terapia.
2. Pacientes con diagnóstico de otro subtipo de cáncer de pulmón, pacientes con CPNM mixto con predominio de cáncer escamoso, o con componente de cancer de pulmón microcítico.
3. Pacientes cuya delección o mutación en el exón 19, exón 21 (L858R, L861Q) o exón 18 (G719X) de EGFR además de la mutación T790M no hayan sido confirmadas en el laboratorio central.
4. Haber recibido cualquier tratamiento previo para enfermedad avanzada.
5. Segunda neoplasia activa; p.ej., paciente con diagnóstico de cáncer potencialmente letal para la que el paciente puede (pero no es obligatorio) estar recibiendo tratamiento actualmente.
6. Pacientes con sólo una lesión tumoral medible o evaluable resecada o irradiada antes de la inclusión al estudio.
7. Antecedentes de historia médica de Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI) inducida por fármacos, neumonitis rádica que requirió tratamiento esteroidal o cualquier evidencia de EPI clínicamente activa.
8. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:
¿ Intervalo QT corregido (QTc) >470 msec, obtenido de 3 ECGs en reposo, usando el valor de QTc determinado según la máquina de ECG del cribaje clínico.
¿ Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, conducción, o morfología de ECG en reposo.
¿ Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación de QTc o riesgo de eventos arrítmicos o muerte súbita inexplicable por debajo de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante que prolongue el intervalo QT.
9. Metástasis no controladas activas o sintomáticas del SNC, meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea indicada por los síntomas clínicos, edema cerebral y/o neoplasia progresiva conocidos. Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC o compresión medular son elegibles si han recibido tratamiento local definitivo (p. ej., radioterapia, cirugía estereotáctica) y han estado clínicamente estables sin anticonvulsivos y corticosteroides durante un mínimo de 4 semanas antes de la aleatorización.
10. Nauseas y vómitos refractarios, enfermedad gastrointestinal crónica, imposibilidad de deglución del fármaco a estudio, o resección intestinal significativa que limite la adecuada absorción de AZD9291.
11. Pacientes con un procedimiento quirúrgico no relacionado con el estudio antes o igual a 7 días previos a la administración del fármaco o lesión traumática significativa en las 4 semanas previas al inicio de la administración del fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de alguna cirugía mayor o pacientes que quizá la necesiten durante el transcurso del estudio.
12. Mujeres embarazadas o en lactancia. Las mujeres en edad fertil, incluyendo mujeres que tuvieron la última menstruación en los dos años anteriores, deben tener un test de embarazo negativo en suero u orina en los 7 días previos al inicio del tratamiento.
13. No usar un método contraceptivo adecuado hasta 24 semanas después de la última dosis del tratamiento de estudio.
14. Pacientes con un trastorno sistémico concomitante grave (p. ej., infección activa, incluido el VIH, o cardiopatía) incompatible con el estudio (a criterio del investigador), antecedentes de diátesis hemorrágica o tratamiento anticoagulante (se permite el uso de heparina de bajo peso molecular siempre que se utilice con intención profiláctica).
15. Incapacidad para deglutir comprimidos.
16. Los pacientes con historia de cáncer tratado completamente, sin evidencia de enfermedad maligna en la actualidad, no pueden entrar en el estudio si la quimioterapia se completó hace menos de 6 meses y/o el transplante de médula ósea se completó hace menos de 2 años antes del primer día de tratamiento de estudio.
17. Tratamiento previo con quimioterapia citotóxica para CPNM avanzado; se permite quimioterapia neoadyuvante/adyuvante si han transcurrido al menos 6 meses entre la finalización de la quimioterapia y la inclusión en el estudio.
18. Pacientes que hayan recibido tratamientos previos contra EGFR para cancer de pulmón.
19. Pacientes que hayan recibido tratamiento con un fármaco en investigación durante las 3 semanas antes de la inclusión en el estudio.
20. Tratamiento con fármacos prohibidos en los últimos 14 días antes del primer día de tratamiento en el estudio.
21. Cualquier otra razón por la cual el investigador considere que el paciente no debe participar en el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio principal de valoración de este estudio es la Tasa de Respuesta Objetiva (TRO), que se define como tasa de respuestas completas [RC] o respuestas parciales [RP] al tratamiento conforme a las directrices de los criterios RECIST versión 1.1.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterio principal de valoración: El criterio principal de valoración de este estudio es la Tasa de Respuesta Objetiva (TRO), que se define como tasa de respuestas completas [RC] o respuestas parciales [RP] al tratamiento conforme a las directrices de los criterios RECIST versión 1.1. Una respuesta objetiva se deberá confirmar al menos 4-6 semanas después de la respuesta inicial.

Criterio secundario de valoración. Seguridad
Los acontecimientos adversos se evaluarán mediante los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos, Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del Instituto Nacional de Oncología estadounidense (NCI), versión 4 [1]. Los acontecimientos adversos de grado 3 y 4 y los acontecimientos adversos graves se evaluarán para determinar la seguridad y tolerabilidad de las diferentes combinaciones farmacológicas.

Criterios secundarios de valoración. Eficacia
Se determinarán la Supervivencia Libre de Progresión (SLP), la Supervivencia Global (SG), el Tiempo hasta el Fracaso del Tratamiento (TFT), el Tiempo de Duración de la Respuesta (TDR), la Disminución del Tamaño del Tumor (DDT) y la Tasa de Control de la Enfermedad (TCE).

La SLP se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte o la progresión de la enfermedad, evaluada por el investigador conforme a los RECIST v1.1.
La SG se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa o hasta el máximo de tiempo de seguimiento que se determine, que en este estudio será de 78 semanas.
El TFT se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, evaluada por el investigador conforme a los RECIST v1.1.
El TDR se define como el tiempo desde el inicio de la respuesta del tratamiento hasta la progresión o muerte de aquellos pacientes que presentan respuesta objetiva según criterios RECIST 1.1.
La DTT se define como el porcentaje de reducción tumoral respecto a las medidas basales según los criterios RECIST v1.1.
La TCE se define como la suma de respuestas completas (RC) + respuestas parciales (RP) + enfermedad estable (EE).


Criterios secundarios de valoración. Aspectos moleculares
Indice de correlación entre el estado mutacional y la respuesta clínica documentada.
Curva de evolución del estado mutacional de EGFR (incluída la T790M) de forma longitudinal en plasma y suero
Porcentaje de los niveles de mRNA de BIM así como los niveles de mRNA de otros biomarcadores relacionados con la respuesta a los TKI de EGFR.
Porcentaje de pacientes con mutaciones en el sitio de union covalente al fármaco (C797) u otras mutaciones en tejido e índice de correlación con la respuesta clínica documentada.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de AZD9291 en términos de tasa de respuesta objetiva en los pacientes con CPNM no escamoso avanzado con mutaciones de EGFR y la mutación EGFR T790M al diagnóstico, según criterios RECIST 1.1.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Determinar el perfil de seguridad y tolerabilidad de AZD9291
¿ Determinar parámetros de eficacia como la Supervivencia Libre de Progresión (SLP), la Supervivencia Global (SG), el Tiempo hasta Fracaso del Tratamiento (TFT), el Tiempo de Duración de la Respuesta (TDR), la Tasa de Control de la Enfermedad (TCE) y la Disminución del Tamaño del Tumor (DTT
¿ Correlacionar los parámetros de eficacia de respuesta clínica documentada con el status mutacional de EGFR
¿ Analizar mutaciones de EGFR (incluída la T790M) de forma longitudinal en plasma y suero
¿ Determinar los niveles de mRNA de BIM así como los niveles de mRNA de otros biomarcadores relacionados con la respuesta a los TKI de EGFR y evaluar si es predictor de respuesta al tratamiento
¿ Identificar mecanismos de resistencia adquirida a AZD9291; mutaciones en el sitio de unión covalente al fármaco (C797) u otras mutaciones en tejido o en sangre
¿ Analizar biomarcadores relacionados con mecanismos de resistencia al tratamiento.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Una respuesta objetiva se deberá confirmar al menos 4-6 semanas después de la respuesta inicial.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Desde la primera administración del fármaco del estudio hasta que el paciente complete el estudio ( o sea retirado del estudio por cualquier razón).

JUSTIFICACION Validar e implementar en la práctica clínica un kit para la detección de un panel de biomarcadores predictivos que permitan personalizar de forma correcta el tratamiento con TKI de EGFR en monoterapia en pacientes con CPNM EGFR mutado.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 73.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 14/09/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 20/07/2016. FECHA DICTAMEN 04/07/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/07/2016. FECHA INICIO REAL 30/08/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 26/06/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Medica Scientia Innovation Research (MedSIR ARO). DOMICILIO PROMOTOR Rambla de Cataluña, 2-4; 2D 08007 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Medica Scientia Innovation Research (MedSIR ARO) - Project Manager. TELÉFONO 0034 932214135. FAX 0034 932992382. FINANCIADOR ASTRAZENECA AB. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

NOMBRE CENTRO Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: Hospital Universitari Quirón Dexeus

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Quirón Dexeus. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES. LOCALIDAD CENTRO Barakaldo. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 4: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO Santiago de Compostela. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 6: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 7: HOSPITAL ARNAU DE VILANOVA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL ARNAU DE VILANOVA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN TAGRISSO. NOMBRE CIENTÍFICO TAGRISSO. CÓDIGO EU/1/16/1086/001. DETALLE The treatment phase will not exceed 78 weeks from the first treatment dose. PRINCIPIOS ACTIVOS ND. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.