Ensayo clínico de lurbinectedin (PM01183)/doxorubicina (DOX) en comparación con ciclofosfamida (CTX), doxorubicina (DOX) y vincristina (VCR) (CAV) o topotecán como tratamiento en pacientes con carcinoma microcítico de pulmón (CMP).

Fecha: 2016-08. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-001641-89.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico de lurbinectedin (PM01183)/doxorubicina (DOX) en comparación con ciclofosfamida (CTX), doxorubicina (DOX) y vincristina (VCR) (CAV) o topotecán como tratamiento en pacientes con carcinoma microcítico de pulmón (CMP).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico de fase III aleatorizado de lurbinectedin (PM01183)/doxorubicina (DOX) en comparación con ciclofosfamida (CTX), doxorubicina (DOX) y vincristina (VCR) (CAV) o topotecán como tratamiento en pacientes con carcinoma microcítico de pulmón (CMP) en quienes ha fracasado una línea de tratamiento anterior con platino (ensayo ATLANTIS).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de pulmón microcítico (CMP).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de pulmón microcítico (CMP).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1) Consentimiento informado por escrito voluntario del paciente, obtenido antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2) Pacientes adultos de ¿18 años de edad.
3) Diagnóstico de CMP en estadio limitado o extendido confirmado mediante histología o citología en el que ha fracasado un régimen anterior con platino. Se considerará que el carcinoma microcítico de localización primaria desconocida, con o sin características neuroendocrinas confirmadas en las pruebas de histología realizadas en las lesiones metastásicas, es elegible si Ki-67/MIB-1 se expresa en >50 % de las células tumorales.
4) EF ECOG ¿2
5) Funciones hemática, renal, metabólica y hepática adecuadas en una evaluación efectuada en los 7 días (intervalo de +3 días)previos a la aleatorización :
a) Hemoglobina ¿9,0 g/dl [los pacientes pueden haber recibido una transfusión de eritrocitos (ERI) previa si estaba clínicamente indicado]; cifra absoluta de neutrófilos (CAN) ¿2,0 x 109/l, y cifra de plaquetas ¿100 x 109/l.
b) Alanina-aminotransferasa (ALAT) y aspartato-aminotransferasa (ASAT) >3,0 x límite superior de la normalidad (LSN).
c) Bilirrubina total ¿1,5 x LSN o bilirrubina directa ¿ LSN.
d) Albúmina ¿ 3,0 g/dl.
e) Aclaramiento de la creatinina (ACr) calculado ¿30 ml/minuto (usando la fórmula de Cockcroft y Gault).
f) Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) mediante ecocardiograma (ECO) o ventriculografía isotópica (MUGA) dentro del intervalo normal (conforme a las normas institucionales).
g) Creatina-cinasa (CPK) ¿2,5 x LSN (una concentración ¿5,0 x LSN es aceptable si la elevación está relacionada con la enfermedad).
6) Al menos tres semanas desde el último tratamiento antineoplásico y recuperación hasta un grado ¿1 de cualquier acontecimiento adverso (AA) relacionado con el tratamiento antineoplásico previo (salvo la neuropatía sensitiva, la anemia, la astenia y la alopecia, todas de grado ¿2) conforme a los Criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos del National Cancer Institute (CTCAE del NCI, v.4).
7) Radioterapia previa (RT): Al menos cuatro semanas desde la finalización de la RT cerebral completa (RTCC), al menos dos semanas desde la finalización de la radiación profiláctica craneal (RPC) y de cualquier otra localización no especificada previamente.
8) Pruebas de ausencia de embarazo para las mujeres fértiles. Las mujeres fértiles deben acceder a utilizar un método anticonceptivo de gran eficacia hasta seis semanas después de la suspensión del tratamiento. En el APPENDIX 2 se exponen los métodos válidos para determinar si una mujer es fértil, los métodos anticonceptivos adecuados y los requisitos para las parejas de mujeres fértiles.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1) Más de un régimen previo con quimioterapéuticos (incluidos los pacien es reexpuestos al mismo régimen inicial).
2) Los pacientes que nunca recibieron un régimen con platino para el tratamiento del CMP.
3) Tratamiento previo con PM01183, topotecán o antraciclinas.
4) A los pacientes en estadio limitado que son candidatos para tratamiento local o regional, incluidas la RPC, la RT torácica o ambas, se les debe haber ofrecido esa opción y deben haber finalizado el tratamiento o haberlo rechazado antes de la aleatorización.
5) Necesidad imperiosa de RT paliativa o cirugía por fracturas patológicas o por compresión medular en las cuatro semanas anteriores a la aleatorización.
6) Afectación patológica del SNC sintomática, que requiere esteroides o en progresión durante al menos cuatro semanas antes de la aleatorización (se admite a los pacientes asintomáticos y sin progresión que reciben esteroides en proceso de disminución en las dos semanas anteriores a la aleatorización).
7) Enfermedades/afecciones concomitantes:
a) Antecedentes (en el año anterior a la aleatorización) o presencia de angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva o valvulopatía cardíaca clínicamente significativa.
b) Arritmia sintomática o no controlada a pesar del tratamiento continuado.
c) Pacientes con inmunodeficiencia, incluidos los que se sabe que están o han estado infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
d) Hepatopatía crónica no neoplásica en curso, que requiere tratamiento, de cualquier etiología. En el caso de la hepatitis B, incluye pruebas positivas tanto para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) como para la reacción en cadena de la polimerasa (RCP) cuantitativa de la hepatitis B. En el caso de la hepatitis C, incluye pruebas positivas tanto para el anticuerpo de la hepatitis C como para la RCP cuantitativa de la hepatitis C.
e) Infección activa o mayor riesgo de infección debido a drenajes externos.
f) Necesidad intermitente o continua de oxígeno en las dos semanas anteriores a la aleatorización. Pacientes con diagnóstico presunto o confirmado de neumopatía intersticial difusa (NID) o fibrosis pulmonar.
g) Pacientes con una segunda neoplasia maligna invasiva tratada con quimioterapia y/o RT. Se admitirá a los pacientes con una neoplasia maligna previa que se resecó por completo con intención curativa tres o más años antes de la aleatorización y que han estado continuamente en remisión desde entonces.
h) Limitación de la capacidad del paciente para cumplir con el tratamiento o para seguir el protocolo.
i) Infecciones micóticas invasivas documentadas o presuntas que requieren tratamiento sistémico en las 12 semanas previas a la aleatorización.
8) Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia sin progresión (SSP) evaluada por el CRI, se define como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la progresión documentada conforme a los criterios RECIST v.1.1 o la muerte (con independencia de la causa de la muerte). Si el paciente recibe tratamiento antineoplásico adicional o se pierde durante el seguimiento antes de la PE, la SSP se censurará en la fecha de la última evaluación tumoral antes de la fecha de la siguiente evaluación tumoral.

VARIABLES SECUNDARIAS - Supervivencia global (SG), se calculará desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte (acontecimiento de fallecimiento) o el último contacto.
- SG a los 12/18/24 meses
- Análisis en subgrupos
- Supervivencia sin progresión (SSP)
- Mejor respuesta antitumoral según el CRI/EI
- Duración de la respuesta (DDR) según el CRI/EI
- Perfil de seguridad del tratamiento
- Resultados referidos por los pacientes (RRP)
- Farmacocinética (FC) plasmática de PM01183 y DOX
- Correlación FC/FD
- Farmacogenética.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar una diferencia en la supervivencia sin progresión (SSP) por parte de un Comité de revisión independiente (CRI) entre lurbinectedina (PM01183) más doxorubicina (DOX) y un grupo de control tratado con la mejor alternativa posible a juicio del investigador entre ciclofosfamida (CTX), doxorubicina (DOX) y vincristina (VCR) (CAV) o topotecán en pacientes con CMP después del fracaso de una línea de tratamiento previa con platino.

OBJETIVO SECUNDARIO - Supervivencia global (SG)
- Supervivencia a medio y largo plazo (SG a los 12, 18 y 24 meses, respectivamente).
- Evaluar los perfiles de la eficacia y la seguridad de los subgrupos del grupo de tratamiento PM01183/DOX en comparación con CAV o topotecán.
- SSP según la evaluación del investigador (EI).
- Actividad antitumoral conforme a los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) v. 1.1.
- Perfil de seguridad.
- Resultados referidos por los pacientes (RRP)
- Farmacocinética (FC) del tratamiento en combinación de los pacientes del grupo experimental (PM01183/DOX).
- Correlaciones farmacodinámicas FC/FD en el grupo experimental, si las hay.
- Farmacogenética de los polimorfismos conocidos en pacientes tratados en el grupo experimental.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN A lo largo del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN A lo largo del estudio.

JUSTIFICACION El carcinoma de pulmón es el tipo de cáncer más mortal en los países occidentales, y a pesar de los recientes avances en el diagnóstico, la estadificación y la evolución de los tratamientos, sigue siendo una de las principales causas de mortalidad por cáncer. El carcinoma microcítico de pulmón (CMP) constituye aproximadamente entre un 13 y 15 % de todos los casos. Su historial natural de comportamiento clínico agresivo con potencial metastásico temprano y amplia diseminación en el momento del diagnóstico conlleva el peor pronóstico de entre todos los subtipos de carcinoma de pulmón.
El CMP suele mostrar quimiosensibilidad, sin embargo, también suele ser de corta duración, ya que al final aparece la resistencia. Estas características hicieron que la quimioterapia de combinación de varios fármacos se utilizara antes de la cirugía como estrategia para mejorar el resultado. Desde finales de los años 80, la quimioterapia basada en platino sigue siendo el puntal del tratamiento de la enfermedad metastásica. A pesar de que se han observado respuestas iniciales en hasta un 80 % de los pacientes, casi todos ellos experimentarán finalmente una recaída/progresión de la enfermedad y morirán debido al CMP. La supervivencia a medio o largo plazo es extremadamente rara en esta enfermedad, y las tasas de supervivencia a los 5 años normalmente están por debajo del 2-5 %.
Las opciones disponibles son muy limitadas tras el fracaso de etopósido/platino como tratamiento de primera línea en los países occidentales para los pacientes sensibles y resistentes. De hecho, en estos países solo cuentan con la autorización reguladora de topotecán, bien como formulación intravenosa estándar o más recientemente para una formulación oral que ha mostrado resultados similares en pacientes con una disminución en los puntajes del EF de ECOG.
La lurbinectedina (PM01183) pertenece a la familia de agentes antineoplásicos de una tetrahidroisoquinolina marina natural que se fija en el surco menor del ADN.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 600.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 14/09/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 11/08/2016. FECHA DICTAMEN 11/08/2016. FECHA INICIO REAL 25/10/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 05/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pharma Mar S.A. DOMICILIO PROMOTOR Avda de los Reyes, 1, Polígono Industrial "La Mina" 28770 Colmenar Viejo (Madrid). PERSONA DE CONTACTO Pharma Mar S.A. - Clinical Trials. TELÉFONO +34 91 846 60 00. FAX +34 91 846 60 03. FINANCIADOR Pharma Mar S.A. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2017.

CENTRO 2: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 3: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO Córdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2017.

CENTRO 4: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2017.

CENTRO 5: COMPLEJO UNIVERSITARIO DE SAN CARLOS (*)

NOMBRE CENTRO COMPLEJO UNIVERSITARIO DE SAN CARLOS (*). LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2017.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2017.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO Majadahonda. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2017.

CENTRO 9: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2017.

CENTRO 11: CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA

NOMBRE CENTRO CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 12: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2017.

CENTRO 13: Hospital de Sabadell

NOMBRE CENTRO Hospital de Sabadell. LOCALIDAD CENTRO Sabadell. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2017.

CENTRO 14: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET. LOCALIDAD CENTRO Zaragoza. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2017.

CENTRO 15: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: vincristine

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Vincristine Sulphate 1 mg/ml Injection. DETALLE Vincristine is administered on Day 1 every 3 weeks until progression disease, patient refusal or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS vincristine. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: CYCLOPHOSPHAMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Cyclophosphamid Trockensubstanz 1 g Baxter Oncology. DETALLE Cyclophosphamide is administered on Day 1 every 3 weeks until progression disease, patient refusal or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS CYCLOPHOSPHAMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: topotecan

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Topotecan Hospira 4 mg/4 ml concentrate for solution for infusion. DETALLE Topotecan is administered daily on Days 1-5 every 3 weeks until progression disease, patient refusal or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS topotecan. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: doxorubicin

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Doxorubicin-Actavis 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. NOMBRE CIENTÍFICO doxorubicin. DETALLE Doxorubicin 40 mg/m2 is administered in combination with PM01183 up to a maximum of 10 cycles
Doxorubicin 45 mg/m2 is administered in combination with cyclophosphamide and vincristine up to a maximum of 10 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS doxorubicin. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: lurbinectedin

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO lurbinectedin. CÓDIGO PM01183. DETALLE PM01183 in combination with doxorubicin (Day 1 every 3 weeks) 10 cycles máximum duration.After cycle 10, PM01183 administered as single agent until disease progression,patient refusal or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS lurbinectedin. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.