Estudio multicéntrico de fase 2/3 para evaluar la seguridad y la eficacia de blinatumomab en sujetos con linfoma no Hodgkin de células B agresivo en recaída/refractario.

Fecha: 2016-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-002044-16.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico de fase 2/3 para investigar la seguridad y la eficacia de Blinatumomab en pacientes con linfoma no Hodgkin que no respondieron a tratamientos previos o que recayeron tras un tratamiento previo satisfactorio.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio multicéntrico de fase 2/3 para evaluar la seguridad y la eficacia de blinatumomab en sujetos con linfoma no Hodgkin de células B agresivo en recaída/refractario.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con linfoma no Hodgkin que no hayan respondido
completamente al tratamiento o que hayan recaído tras responder primero al
tratamiento.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con linfoma no Hodgkin de células B (LNH-B) agresivo en recaída o refractario.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. El sujeto ha proporcionado el consentimiento informado antes del inicio de cualquier actividad/procedimiento específico del estudio O su representante legal autorizado ha proporcionado el consentimiento informado antes del inicio de cualquier actividad/procedimiento específico del estudio cuando el sujeto sufre cualquier tipo de enfermedad que, según la opinión del investigador, puede comprometer su capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito.
2. Edad ¿ 18 años en el momento del consentimiento informado.
3. LNH-B agresivo demostrado por biopsia, que incluye DLBCL NEOM, linfoma folicular de grado 3B, linfoma mediastínico de células B primario, linfoma de células B rico en células T o DLBCL que represente la transformación del LNH indolente (incluyendo los linfomas folicular, de zona marginal o linfoplasmocitoide), excepto leucemia linfocítica crónica o linfoma de Hodgkin. Los sujetos con linfoma indolente previo deben haber recibido, después del diagnóstico de transformación, tratamiento apropiado para una histología agresiva según se describe en el punto 4. No son elegibles las siguientes histologías:
¿ Linfoma linfoblástico.
¿ Linfoma de Burkitt.
Las histologías no mencionadas específicamente deben ser comentadas con el monitor médico.
4. Enfermedad refractaria (sin RMC previa) o en recaída (RMC previa) después del tratamiento de primera línea con quimioterapia estándar con varios agentes que contenga una antraciclina Y un agente anti-CD20 aprobado. Los ejemplos de tratamiento adecuado incluyen, entre otros, R-CHOP (14 o 21), RCHOEP y DA-R-EOCH. Para la enfermedad refractaria, la positividad en la PET debe demostrarse a partir de las 6 semanas después de la radioterapia.
5. Evidencia de enfermedad en recaída mediante biopsia. En el caso de los sujetos con linfoma de células B agresivo de novo y enfermedad refractaria primaria (es decir, que no alcanzaron nunca la RMC), se prefiere una biopsia de la enfermedad persistente, aunque se acepta una positividad persistente en la PET (es decir, Deauville ¿ 4) como mínimo. En todos los sujetos que hayan recibido radioterapia para DLBCL, la PET debe realizarse a partir de los 42 días (6 semanas) después de la última dosis de radioterapia. En los sujetos con enfermedad transformada que ha sido caracterizada como refractaria, se requiere una nueva biopsia (biopsia con aguja gruesa o por escisión) con demostración de LNH-B agresivo persistente. 6. Haber recibido 2 ciclos de tratamiento estándar con quimioterapia basada en platino en el entorno S1 y presentar una respuesta de EMP, RNM o RMP evaluada centralmente mediante exploración PET-TC o haber recibido al menos 1 ciclo de quimioterapia S1 y presentar evidencia de EP evaluada centralmente.
7. Enfermedad medible radiográficamente con una lesión ganglionar claramente delimitada de al menos 1,5 cm en su dimensión más larga o una lesión extraganglionar diana de al menos 1 cm en su dimensión más larga.
8. Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ¿ 2.
9. Potencialmente aptos para tratamiento a dosis altas y TCPH autólogo según los estándares institucionales.
10. Parámetros analíticos (completados en los 14 días previos a la inclusión y después del primer ciclo de quimioterapia S1):
Hematología:
¿ Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿ 1,0 x 109/L.
¿ Plaquetas ¿ 75 x 109/L.
Bioquímica:
¿ Aclaramiento de creatinina ¿ 50 mL/min (calculado).
¿ Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) < 3 x el límite superior de la normalidad (LSN).
¿ Bilirrubina total (BiT) < 2x LSN (excepto en caso de enfermedad de Gilbert o afectación hepática con linfoma).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. RMC después de quimioterapia S1.
2. Tratamiento en los 30 días previos a la aleatorización en otro estudio con fármacos o dispositivos en investigación. Están excluidos otros procedimientos experimentales durante la participación en este estudio.
3. Tratamientos previos dirigidos anti-CD19.
4. Tratamiento a dosis altas y TCPH autólogo previo.
5. TCPH alogénico previo.
6. Presencia de una patología del sistema nervioso central (SNC) clínicamente relevante como epilepsia, paresia, afasia, infarto cerebral, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad del cerebelo, síndrome orgánico cerebral o psicosis.
7. Evidencia de afectación del SNC por el LNH.
8. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana o infección crónica por el virus de la hepatitis B (positivo para antígeno de superficie de la hepatitis B) o por el virus de la hepatitis C (anti-VHC positivo).
9. Antecedentes de tumores malignos distintos al LNH-B en los últimos 3 años, con la excepción de:
¿ Tumor maligno tratado con intención curativa y sin enfermedad activa conocida durante ¿ 3 años antes de la inclusión y que el médico tratante considere de bajo riesgo de recurrencia.
¿ Cáncer de piel no melanomatoso o lentigo maligno tratados adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
¿ Carcinoma cervicouterino in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
¿ Carcinoma ductal de mama in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
¿ Neoplasia intraepitelial prostática sin evidencia de cáncer de próstata.
¿ Carcinoma urotelial papilar no invasivo o carcinoma in situ tratados adecuadamente.
10. El sujeto presenta una sensibilidad conocida a las inmunoglobulinas o a alguno de los productos o componentes que se administrarán durante la dosificación.
11. Según informan el sujeto y el investigador, es posible que el sujeto no esté disponible para completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo y/o cumplir todos los procedimientos requeridos por el estudio.
12. Antecedentes o evidencia de cualquier otro trastorno, condición o enfermedad clínicamente significativos (excepto los indicados anteriormente) que, en opinión del investigador o del médico de Amgen, si se le consulta, pudieran suponer un riesgo para la seguridad del sujeto o interferir en la evaluación, los procedimientos o la realización del estudio. 13. Mujeres embarazadas o que den el pecho o que planeen quedarse embarazadas o dar el pecho mientras reciben blinatumomab y durante 48 horas adicionales después de la última dosis de blinatumomab. (Las mujeres en edad fértil solo deben incluirse después de un período menstrual confirmado y un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero u orina altamente sensible.)
14. Mujeres en edad fértil y que no quieran utilizar un método anticonceptivo eficaz mientras reciben blinatumomab y durante 48 horas adicionales después de la última dosis de blinatumomab.
Nota: los requisitos sobre embarazo, lactancia y anticonceptivos son específicos para blinatumomab. El investigador es responsable de informar al sujeto (hombres y mujeres) de los requisitos para evitar el embarazo y la lactancia (solo mujeres) para otros medicamentos administrados durante el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Fases 2 y 3:
¿ La RMC determinada por la evaluación radiográfica central mediante exploraciones por tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (PET-TC) utilizando la clasificación de Lugano.

VARIABLES SECUNDARIAS Variable secundaria principal:
Fase 3:
¿ La SG.
Otras variables secundarias:
Fase 2:
¿ La TRO.
¿ La SLP.
¿ La duración de la respuesta (DR).
¿ La tasa de movilización satisfactoria.
¿ Las tasas de TCPH (tanto autólogo como alogénico) entre los sujetos con respuesta completa después del tratamiento con blinatumomab (RMC) + respuesta parcial (RMP).
¿ La mortalidad sin recaída (RNM) a los 100 días tras el TCPH autólogo.
¿ La concentración en estado de equilibrio, el aclaramiento y la semivida de blinatumomab.
¿ La incidencia y la gravedad de los acontecimientos adversos.
Fase 3:
¿ La tasa de respuesta objetiva (TRO; RMC + RMP).
¿ La SLP.
¿ La DR.
¿ La tasa de movilización satisfactoria después del tratamiento asignado por el protocolo.
¿ Las tasas de TCPH (tanto autólogo como alogénico) entre los sujetos con respuesta (RMC o RMP).
¿ La RNM a los 100 días tras el TCPH autólogo.
¿ Las evaluaciones de los resultados clínicos notificados por los pacientes de la calidad de vida (QOLCOA) mediante las herramientas EQ-5D y FACT-Lymphoma.
¿ La concentración en estado de equilibrio y el aclaramiento de blinatumomab.
¿ Seguridad:
- Incidencia global y gravedad de los acontecimientos adversos que aparecen durante el tratamiento.
Variables exploratorias (fases 2 y 3):
¿ La farmacodinámica, incluido el análisis descriptivo de las características cuantitativas y cualitativas de las poblaciones de linfocitos y las concentraciones séricas o plasmáticas de citocinas.
¿ Las tasas de respuesta y la duración según la designación de la CDO y las reordenaciones de c-Myc y Bcl-2 determinadas a partir de muestras previas al tratamiento.
¿ El análisis cuantitativo del ADN-TC determinado por la cuantificación de la NGS de las secuencias de IgH clonotípicas a partir del plasma recogido en distintos momentos antes, durante y después del tratamiento.

OBJETIVO PRINCIPAL Fase 2:
¿ Estimar la tasa de RMC después de monoterapia con blinatumomab administrada en el S2 de los sujetos aptos para un trasplante con LNH-B agresivo en recaída o refractario (R/R) que
no hayan alcanzado una RMC después de 2 ciclos de la primera S1 estándar basada en platino.
Fase 3:
¿ Comparar las tasas de RMC después del tratamiento con blinatumomab con las de la
quimioterapia S2 de elección del investigador.

OBJETIVO SECUNDARIO Fase 2: Evaluar parámetros de eficacia después del
tratamiento con blinatumomab:
- La duración de la respuesta
- La tasa de movilización de CPH satisfactoria
Evaluar la seguridad de blinatumomab en el contexto de la S2
Fase 3: Comparar la eficacia de blinatumomab con la quimioterapia de
elección del investigador (QEI) con respecto a:
- La SG
- La duración de la respuesta
- La capacidad de movilizar las CPH
- La capacidad de determinar las tasas de TCPH (tanto autólogo como
alogénico) entre los sujetos con respuesta (RMC) o los sujetos con RMP
continuada
- La tasa de respuesta objetiva (TRO; RMC + RMP)
Comparar el perfil de seguridad de blinatumomab con el de la QEI
Comparar la calidad de vida notificada por los sujetos tratados con
blinatumomab o la quimioterapia de elección del investigador
Fases 2 y 3: Describir los parámetros PK de blinatumomab cuando se
administra a sujetos con LNH-B agresivo R/R
supervivencia libre de progresión.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Desde el primer paciente aleatorizado: 8, 13, 18, 23 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Desde el primer paciente aleatorizado: 18, 26 meses.

JUSTIFICACION Este estudio se efectúa en participantes con linfoma no Hodgkin de células B agresivo recidivante/refractario que no han respondido adecuadamente al tratamiento después de dos ciclos de quimioterapia estándar. Este estudio analizará si blinatumomab, administrado por perfusión intravenosa continua, es eficaz y seguro en pacientes que padecen esta enfermedad.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 332.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 05/12/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 05/12/2016. FECHA DICTAMEN 16/11/2016. FECHA INICIO PREVISTA 15/11/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 18/08/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Amgen Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Amgen Center Drive 91320 Thousand Oaks, California. PERSONA DE CONTACTO Amgen (EUROPE) GmbH - Medical Information. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Amgen Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO Córdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Laboratorio Diagnostico UGC de Hematologia. FECHA ACTIVACIÓN 26/05/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 02/05/2017.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 11/05/2017.

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER. LOCALIDAD CENTRO Murcia. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 18/08/2017.

CENTRO 5: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO Santiago de Compostela. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 27/04/2017.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO RIO HORTEGA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO RIO HORTEGA. LOCALIDAD CENTRO Valladolid. PROVINCIA VALLADOLID. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 01/08/2017.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO Majadahonda. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Citogenetica Molecular, Servicio de Hematologia.

CENTRO 8: Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

NOMBRE CENTRO Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Blincyto. NOMBRE CIENTÍFICO Blinatumomab. CÓDIGO AMG 103, MT103. DETALLE Duration of single treatment period of blinatumomab is 70 days, but some may get a further 4 weeks treatment. Max duration in protocol is 'approximately 112 days'. PRINCIPIOS ACTIVOS Blinatumomab. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.