Estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de búsqueda de dosis de GS-4997 en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

Fecha: 2015-05. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-002131-34.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico con GS-4997 en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo, de búsqueda de dosis de GS-4997 en pacientes con
hipertensión arterial pulmonar.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hombres y mujeres de 18 a 75 años con diagnóstico de HAPI, HAPH o
HAP asociada a enfermedades del tejido conjuntivo (HAP-ETC), defectos
cardiacos congénitos (corregidos), consumo de drogas y toxinas o
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1) Tener capacidad para comprender y firmar un formulario de
consentimiento informado, que debe obtenerse antes de iniciar los
procedimientos del estudio.
2) Ser varón o mujer de 18 a 75 años.
3) Tener un diagnóstico de una de las siguientes:
a) HAPI
b) HAPH
c) HAP inducida por drogas y toxinas
d) HAP asociada a una de las siguientes opciones:
i) Enfermedad del tejido conjuntivo (ETC; p. ej., esclerodermia limitada,
esclerodermia difusa, ETC mixta[,] lupus eritematoso sistémico o
síndrome de solapamiento).
ii) Infección por VIH.
iii) Defectos cardiacos congénitos, corregidos más de 1 año antes de la
selección (defectos del tabique interauricular, defectos del tabique
interventricular y conducto arterial persistente).
4) Confirmar el diagnóstico de HAP y cumplir todos los criterios
hemodinámicos siguientes por medio de un CCD en la selección realizado
antes de la aleatorización:
a) Presión media de la arteria pulmonar (PmAP) > =25 mmHg.
b) Resistencia vascular pulmonar (RVP) >=400 din?s/cm5.
c) Presión capilar pulmonar de enclavamiento (pulmonary capillary
wedge pressure, PCWP) o presión de fin de diástole del ventrículo
izquierdo (PFDVI) <=12 mmHg si RVP >=400 y <500 din?s/cm5 o
PCWP/PFDVI <=15 mmHg si RVP >=500 din?s/cm5.
5) Capacidad para caminar una distancia mínima de 100 m durante la
prueba de marcha de 6 minutos (PM6M) en la visita de selección y tener
valores de DC6M en la visita de selección y de aleatorización que no
varíen más del 10 % (ver más detalles en la sección 6.8.5).
6) Tener síntomas de clase funcional de la OMS II o III en la visita de
selección, según la evaluación del investigador.
7) Cumplir los siguientes criterios determinados mediante pruebas de
función pulmonar efectuadas no más de 24 semanas antes de la
selección, con o sin broncodilatación:
a) Volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) >=55 % del valor
normal predicho.
b) Cociente VEF1/CVF >=0,60.
8) Estar actualmente en tratamiento estable con uno o varios fármacos autorizados para la HAP. Se define como tratamiento estable la administración durante ?12 semanas consecutivas antes del CCD de selección y una dosis estable durante ?8 semanas consecutivas antes del CCD de selección.
9) En caso de diagnóstico de VIH, el estado de esta enfermedad debe ser
estable. En este estudio, el estado de VIH se considera estable si se
cumplen estos tres requisitos:
a) Tratamiento estable con medicamentos para el VIH durante al menos
8 semanas antes de la selección.
b) Ausencia de infecciones oportunistas durante la fase de selección.
c) Ninguna hospitalización por el VIH durante al menos 4 semanas antes
de la selección.
10) Tener evidencia documentada de ausencia de hipertensión pulmonar
tromboembólica crónica (HPTEC) mediante gammagrafía pulmonar de
ventilación/perfusión (V/Q) negativa o de baja probabilidad o una
arteriografía pulmonar negativa.
11) Las mujeres fértiles deberán tener un resultado negativo en la
prueba de embarazo en suero en la selección.
12) En caso de tener actividad heterosexual y ser fértil, debe acceder a
usar un método o métodos anticonceptivos especificados en el protocolo.
13) Si participa en un programa de ejercicios para la rehabilitación
pulmonar, el programa debe haberse iniciado >=12 semanas antes de la
selección y los pacientes deben acceder a mantener el nivel de
rehabilitación actual durante las 24 primeras semanas de tratamiento
del estudio.
14) Si no participa en un programa de entrenamiento de ejercicios para
la rehabilitación pulmonar, debe acceder a no inscribirse en uno durante
la fase de selección y las 24 primeras semanas de tratamiento del
estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1) Diagnóstico de HAP asociada a:
a) Afectación venosa o capilar significativa (PCWP >15 mmHg).
b) Hemangiomatosis capilar pulmonar.
c) Hipertensión portal.
d) Defectos cardiacos congénitos no corregidos.
2) Hipertensión pulmonar (HP) de los grupos 2 a 5 de la clasificación de
Niza 2013 {29019}.
a) Grupo 2: HP debida a cardiopatía izquierda.
b) Grupo 3: HP debida a enfermedades pulmonares o hipoxia.
c) Grupo 4: hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.
d) Grupo 5: HP con mecanismos multifactoriales poco claros.
3) Pruebas de >= 3 de los siguientes factores de riesgo de
enfermedad/disfunción ventricular izquierda (a-d):
a) Índice de masa corporal (IMC) >=30.
b) Diagnóstico establecido de hipertensión esencial y tratamiento activo
durante los 2 años previos a la selección.
c) Diabetes mellitus de cualquier tipo.
d) Antecedentes probados de arteriopatía coronaria (AC) importante
establecida mediante alguna de las siguientes opciones:
i) Antecedentes de infarto de miocardio.
ii) Antecedentes de intervención percutánea.
iii) Pruebas angiográficas de AC (estenosis >50 % en al menos un vaso)
bien mediante angiografía invasiva o mediante angiografía por TAC.
iv) Prueba de estrés positiva con imágenes (farmacológica o con
ejercicio).
v) Cirugía de arterias coronarias previa.
vi) Angina estable crónica.
4) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <=40 % o
cardiopatía isquémica, valvular o constrictiva de importancia clínica.
5) En tratamiento con inotrópicos intravenosos en las 4 semanas
anteriores a la visita de selección (p. ej., dopamina o dobutamina).
6) En tratamiento con un inhibidor potente de CYP3A4 (p. ej., inhibidores
de la proteasa, ketoconazol sistémico o itraconazol sistémico) en las 2
semanas previas a la aleatorización. Consulte más detalles en la sección
5.4.
7) En tratamiento con un inductor potente de CYP3A4 (p. ej.,
rifampicina) en las 2 semanas previas a la aleatorización. Consulte más
detalles en la sección 5.4.
8) Hipertensión no controlada (>=180/110 mmHg) en la selección.
9) Enfermedad renal en fase terminal (en diálisis peritoneal,
hemodiálisis o en estado posterior a trasplante renal).
10) Enfermedad hepática grave (Child-Pugh clase C, con o sin cirrosis).
11) Artritis grave, problemas musculoesqueléticos u obesidad mórbida
que, en opinión del investigador, sean causa de limitación funcional para
el sujeto y que afectarían a su capacidad para realizar o completar la
PM6M.
12) Antecedentes de neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto
en caso de pacientes con carcinoma basocelular localizado no
metastásico o de células escamosas de la piel, carcinoma in situ de
cuello de útero o cáncer de próstata que no reciban ni se prevé que
reciban (durante el estudio) radioterapia, quimioterapia o tratamiento
hormonal, ni se sometan a una intervención quirúrgica.
13) Mujeres embarazadas o lactantes; las mujeres lactantes deben
acceder a abandonar la lactancia antes de la administración del fármaco
experimental.
14) Incumplimiento demostrado con tratamientos médicos anteriores.
15) Consumo abusivo en la actualidad de alcohol o sustancias que el
investigador estima que podría interferir con el cumplimiento o la
seguridad del paciente.
16) Participación en algún estudio clínico de otro fármaco o dispositivo
en investigación en las 4 semanas previas a la visita de selección. Se
permite la participación actual en un estudio de acceso a fármacos con
respecto a un tratamiento apto para la HAP en un país en el que el
tratamiento esté aprobado pero aún no comercialmente disponible para
el paciente.
17) Hipersensibilidad conocida al fármaco experimental, sus metabolitos
o los excipientes de las fórmulas.
Se puede volver a hacer la selección de los sujetos una vez más con notificación previa al promotor y autorización de este. Cada selección
debe estar adecuadamente documentada en los documentos originales.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal es el cambio respecto a los valores de
referencia en la RVP evaluada en la semana 24 mediante la medición por
cateterismo cardíaco derecho.

VARIABLES SECUNDARIAS Los criterios de valoración secundarios son:
? El cambio respecto a los valores de referencia evaluado en la semana
24 de otras medidas hemodinámicas cardiopulmonares
? El cambio respecto a los valores de referencia en la semana 24 en:
- DC6M
- IDB inmediatamente después del ejercicio
- Clase funcional de la OMS
- NT-proBNP
- Escala de función física del cuestionario de salud SF-36
- Cuestionario emPHasis-10
- RFC tras la PM6M
? El tiempo hasta el empeoramiento clínico (TEC) evaluado en el periodo
1
? El cambio respecto a los valores de referencia en las evaluaciones
ecocardiográficas de la función ventricular derecha en la semana 24.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar el efecto de GS-4997 en la resistencia vascular pulmonar (RVP)
medida mediante cateterismo cardíaco derecho (CCD) en pacientes con
hipertensión arterial pulmonar (HAP).

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar el efecto de GS-4997 en pacientes con HAP sobre:
? El índice cardíaco (IC), la presión media de la arteria pulmonar
(PmAP), la presión media de la aurícula derecha (PmAD), la saturación
venosa de oxígeno (SvO2) mixta y la potencia cardíaca del ventrículo
derecho.
? Las medidas clínicas de la HAP, incluidas la distancia caminada en 6
minutos (DC6M), el índice de disnea de Borg (IDB), la recuperación de la
frecuencia cardíaca (RFC), la clase funcional de la OMS y el extremo N
del propéptido natriurético cerebral (N-terminal pro-brain natriuretic
peptide, NT-proBNP).
? La calidad de vida (CdV) medida según el cuestionario de salud SF-
36® y el cuestionario emPHasis-10.
? El tiempo hasta el empeoramiento clínico (TEC).
? Las medidas ecocardiográficas de la función ventricular derecha.
? Seguridad y tolerabilidad.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN RVP se evalúa en la semana 24.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Durante el periodo 1 las visitas clínicas tendrán lugar en la semana 4,
semana 8, semana 16 y semana 24. Durante el periodo 2 las visitas
clínicas tendrán lugar en la semana 28, semana 32, semana 48 y cada 24
semanas hasta el fin del estudio.

JUSTIFICACION En este estudio se comparará la eficacia, seguridad y tolerabilidad de 3 dosis de GS-4997 con placebo en pacientes con hipertension arterial pulmonar.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 120.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 18/05/2015. FECHA DICTAMEN 27/01/2016. FECHA INICIO PREVISTA 10/04/2015. FECHA INICIO REAL 03/09/2015. FECHA FIN ESPAÑA 11/11/2016. FECHA FIN GLOBAL 13/12/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 04/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Gilead Sciences, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 333 Lakeside Drive CA 94404 Foster City. PERSONA DE CONTACTO Gilead Sciences International Ltd - Clinical Trials Mailbox. TELÉFONO +34 91 1142244. FAX . FINANCIADOR Gilead Sciences, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Finalizado.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Not available

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO GS-4997 18 mg. DETALLE 7 years. PRINCIPIOS ACTIVOS Not available. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Not available

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO GS-4997 6 mg. DETALLE 7 years. PRINCIPIOS ACTIVOS Not available. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Not available

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO GS-4997 2 mg. DETALLE 7 years. PRINCIPIOS ACTIVOS Not available. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.