Ensayo clínico con GRASPA, L-asparaginasa encapsulada en glóbulos rojos, en pacientes afectados por Leucemia Mieloide aguda.

Fecha: 2014-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-002026-78.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico con GRASPA, L-asparaginasa encapsulada en glóbulos rojos, en pacientes afectados por Leucemia Mieloide aguda.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo en fase IIb multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado para evaluar la eficacia y la tolerabilidad de la GRASPA (L-asparaginasa encapsulada en glóbulos rojos, eryaspase) en combinación con dosis bajas de citarabina frente a dosis bajas de citarabina únicamente, en el tratamiento de pacientes longevos a los que se les ha diagnosticado recientemente una leucemia mielógena aguda (AML) y que no reúnen las condiciones para la quimioterapia intensiva.

INDICACIÓN PÚBLICA Leucemia.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia Mieloide Aguda.

CRITERIOS INCLUSIÓN -Paciente entre 65 y 85 años, ambos inclusive.
-Leucemia mieloide aguda (AML) diagnosticada recientemente o síndrome posmielodiplásico diagnosticado durante los 6 meses previos a la inscripción en el estudio.
-No reunir las condiciones para la quimioterapia intensiva (bajo riesgo de sufrir toxicidades negativas/muerte prematura relacionadas con el tratamiento) debido a la presencia de uno o varios de los criterios siguientes:
oDependencia en actividades diarias debidas a la presencia de comorbilidades diferentes a las resultantes del deterioro causado por la enfermedad neoplásica.
oPresencia en el historial médico del paciente de tres o más de las siguientes comorbilidades, incluso si están siendo controladas con un tratamiento adecuado:
-Insuficiencia cardiaca congestiva
-Otros trastornos cardiovasculares crónicos
-Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
-Enfermedad cerebrovascular
-Neuropatía periférica
-Insuficiencia renal crónica
-Hipertensión
-Diabetes mellitus
-Vasculitis sistémica
-Artritis severa
oPresencia de síndromes geriátricos como incontinencia fecal o urinaria, fracturas óseas espontáneas, demencia leve y moderada o caídas repetidas.
O

Paciente no dispuesto a recibir quimioterapia intensiva.

-Apto para recibir tratamiento de dosis bajas de citarabina.
-Estado funcional ECOG ? 2
-Las pacientes de sexo femenino en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de un método anticonceptivo adecuado (p. ej., método de barrera hormonal para el control de la natalidad; abstinencia) mientras dure el tratamiento del estudio y en los 6 meses posteriores a la última dosis de citarabina o 3 meses después de la última dosis de GRASPA (el periodo más largo).
-Prueba negativa de embarazo en suero al entrar en el estudio para las mujeres participantes con posibilidad de quedarse embarazadas
-Afiliación a la Seguridad Social (si corresponde, de conformidad con las normas locales).
-Capacidad para comprender y disposición a firmar un documento de consentimiento informado por escrito y cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos de estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN -Pacientes con AML de tipo M3 en la clasificación FAB (APL, leucemia promielocítica aguda).
-Pacientes con AML con anomalías en el cromosoma 16 o translocación (8:21) (CBF-AML).
-Pacientes con una AML secundaria a consecuencia de una enfermedad sanguínea maligna anterior, como:
*Síndrome mielodiplásico diagnosticado más de 6 meses antes de la participación en el estudio
*Síndrome mieloproliferativo
-Tratamiento anterior de la AML (tratamiento estándar o agentes en investigación)
-Funcionamiento inadecuado de los órganos:
*Enfermedad cardiovascular grave o no controlada, incluyendo infarto de miocardio en un plazo de 6 meses desde la inscripción, insuficiencia cardiaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina de pecho no controlada, enfermedad pericárdica significativa a nivel clínico o amiloidosis cardiaca.
*Concentración de creatinina sérica > 2 x LSN (límite superior de la normalidad)
*Niveles de ASAT o ALT > 3,5 x LSN o 5 x LSN si guardan relación con la AML
*Bilirrubina total > 2 x LSN
*INR > 1,5, a menos que el paciente esté sometido a un tratamiento crónico con anticoagulantes (en este caso, el INR debe estar dentro del rango esperado para el trastorno específico)
*Diabetes de tipo 1 o no controlada
-Neoplasias malignas concurrentes diferentes a la AML que requieran quimioterapia
-Infección activa grave, seropositividad de VIH, hepatitis vírica de tipo B o C activa conocida
-Hipersensibilidad presunta o conocida o intolerancia al manitol.
-Contraindicación al tratamiento con citarabina(de acuerdo a las especificaciones locales)
-Mujeres que estén dando de mamar o en periodo de lactancia.

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia global (SG), definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa.).

VARIABLES SECUNDARIAS -Porcentaje de pacientes con remisión completa (RC), remisión completa con recuperación incompleta (regeneración de neutrófilos o trombocitos, RCi), remisión parcial (RP).
-Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la aparición de una enfermedad resistente, recaída o muerte por cualquier causa.
-Supervivencia libre de recaídas, definida únicamente para los pacientes que hayan logrado una RC o RCi en el tiempo transcurrido entre la fecha de RC/RCi y la fecha de recaída de la enfermedad o muerte por cualquier causa.
-Porcentaje de pacientes que necesitan transfusiones (eritrocitos y/o trombocitos), número de transfusiones por paciente.
-Calidad de vida del paciente (encuesta al paciente).
-Número de hospitalizaciones (excepto la visita de protocolo programada).
-Seguridad de la GRASPA® en combinación con dosis bajas de citarabina; préstese especial atención a:
*Pancreotoxicidad de grado 3 o 4
*Hepatotoxicidad de grado 3 o 4, reacción alérgica o a la transfusión o acontecimiento coagulativo
*Hipoproteinemia de grado 3 o 4 o hiperglucemia/diabetes
*Todas las reacciones tóxicas de grado 4 no hematológicas restantes
(NB: referencia de escala empleada: NCI CTCAE, versión 4.0.)
-Parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos de la GRASPA:
*Concentraciones plasmáticas de asparagina, aspartato, glutamina, glutamato
*Actividad L-asparaginasa en sangre completa
-Inmunogenicidad: valor de anticuerpos anti-L-asparaginasa
-Asparagina sintetasa, expresión del ARNm de la asparagina sintetasa y sensibilidad in vitro a la asparaginasa en las células de la médula ósea cultivadas (opcional).
-Prueba citogenética de biomarcadores (opcional).

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la supervivencia global (SG) en pacientes con LMA de 65 a 85 años, no aptos para quimioterapia intensiva, al tratarlos con GRASPA (L-asparaginasa encapsulada en eritrocitos) más citarabina de baja dosis, en comparación con citarabina de baja dosis sola.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar
-Respuesta al tratamiento
-Supervivencia sin progresión (SSP)
-Supervivencia libre de recaídas
-Necesidades de transfusión del paciente
-Evolución de la calidad de vida de los pacientes
-Número de hospitalizaciones
-Seguridad global de GRASPA en combinación con citarabina
-Parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos de GRASPA
-Inmunogenicidad de GRASPA
-Exploración de la asparagina sintetasa (en médula ósea)
-Prueba citogenética de biomarcadores.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El análisis primario para la SG se realizará una vez que los pacientes hayan completado 12 meses de estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Principales criterios secundarios de valoración descritos en la sección E.5.2.

JUSTIFICACION La leucemia mieloide aguda (LMA) es un trastorno clonal heterogéneo de las células progenitoras hematopoyéticas y el trastorno mieloide maligno más común en adultos. La edad promedio de aparición en pacientes con LMA es de alrededor de 65 años. El tratamiento estándar para pacientes mayores con LMA tiene un resultado insatisfactorio y es necesario investigar cualquier alternativa al tratamiento paliativo para quienes no puedan someterse a quimioterapia intensiva. Durante los últimos 30 años, la L-asparaginasa (ASNasa) ha desempeñado un papel importante en la quimioterapia de la leucemia aguda linfoblástica (LAL). Actualmente, la ASNasa se emplea en la fase de inducción del tratamiento de la LAL en niños y adultos jóvenes (< 55 años).
Capizzi (1988) informó un beneficio significativo de la ASNasa en la LMA en adultos. La toxicidad fue comparable en los dos grupos de tratamiento.
El grupo colaborativo italiano GIMEMA realizó otro estudio con CAAlD más asparaginasa en pacientes mayores con leucemia aguda no linfocítica de diagnóstico reciente. En total lograron RC en 43/125 pacientes evaluados (34,4%).
La actividad antitumoral de GRASPA, así como cualquier L-asparaginasa, se basa en el agotamiento de la asparagina plasmática, que es un aminoácido esencial para la supervivencia celular en casi todas las células linfoblásticas. Esto también concierne a otro tipo de células cancerígenas, incluidas las de leucemia mieloide. Un estudio actual con GRASPA en personas mayores con LAL (GRASPALLGRAAL SA2 2008) mostró que el perfil de eficacia/seguridad de 100 y 150 UI/kg era positivo y las dos dosis lograron un agotamiento plasmático sostenido de asparagina durante 7 días sin toxicidades limitantes excesivas. La dosis de 100 UI/kg presentó la razón óptima de eficacia/seguridad con un agotamiento medio de asparagina de 12,6 días y una frecuencia de toxicidad limitante del 15,4% (2/13 pacientes).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS No. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 123.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 02/01/2014. FECHA DICTAMEN 15/02/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/01/2014. FECHA INICIO REAL 10/11/2014. FECHA FIN ESPAÑA 02/08/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 27/10/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR ERYTECH Pharma. DOMICILIO PROMOTOR Bâtiment Adénine - 60 Avenue Rockefeller 69008 LYON. PERSONA DE CONTACTO ERYTECH Pharma - Jerome Bailly. TELÉFONO 33 4 78 78 93 04. FINANCIADOR ERYTECH Pharma. PAIS Francia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Departamento Hematología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Departamento Hematología.

CENTRO 3: HOSPITAL PUERTA DEL MAR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL PUERTA DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO CÁDIZ. PROVINCIA CÁDIZ. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Departamento de Hematología.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO ARABA (SEDE TXAGORRITXU)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO ARABA (SEDE TXAGORRITXU). LOCALIDAD CENTRO VITORIA-GASTEIZ. PROVINCIA ÁLAVA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Departamento de Hematología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO GRASPA. CÓDIGO PF001. DETALLE Patient will receive one injection of GRASPA at 100 IU/Kg every 28 days. The duration of treatment of a subject (maximum = 24 months) and depends on patient'sresponse/tolerance. PRINCIPIOS ACTIVOS eryaspase. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.