Ensayo clínico aleatorizado de fase II para estudiar la eficacia y la seguridad de la combinación de MK 5172 y MK 8742 +/- ribavirina (RBV) en sujetos con infección de la hepatitis C.

Fecha: 2013-07. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-003354-89.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico aleatorizado de fase II para estudiar la eficacia y la seguridad de la combinación de MK 5172 y MK 8742 +/- ribavirina (RBV) en sujetos con infección de la hepatitis C.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico aleatorizado de fase II para estudiar la eficacia y la seguridad de la combinación de MK 5172 y MK 8742 +/- ribavirina (RBV) en sujetos con infección crónica por el virus de la hepatitis C.

INDICACIÓN PÚBLICA Infección por el virus de la hepatitis C.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C Genotipo 1 (VHC de GT1).

CRITERIOS INCLUSIÓN En la parte B:
1.Tener una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
2.Tener un peso corporal > o = a 50 y < o = a 125 kg.
3.Presentar una infección crónica y compensada por el VHC de GT1:
-Positividad para anticuerpos anti-VHC, ARN del VHC o un genotipo del VHC como mínimo 6 meses antes de la selección y positividad para ARN del VHC (> o = a 10.000 UI/ml en sangre periférica)
-Ausencia (sin antecedentes médicos ni hallazgos físicos) de ascitis, varices esofágicas hemorrágicas, encefalopatía hepática u otros signos o síntomas de hepatopatía avanzada
4.Disponer de una evaluación del estadio de la hepatopatía:
La presencia de cirrosis se define por cualquiera de los siguientes resultados [53,54]:
-Una biopsia hepática realizada antes del día 1 de este estudio que indique cirrosis (F4).
-Una evaluación mediante Fibroscan realizada en los 12 meses anteriores al día 1 de este estudio que indique cirrosis con un resultado >12,5 kPa [54]*.
-Una evaluación mediante FibroSure® (Fibrotest®) realizada durante la selección que muestre una puntuación >0,75 y un índice aspartato aminotransferasa (AST)/plaquetas (APRI) >2. Fórmula para calcular el APRI: AST÷límite superior de la normalidad (LSN) del laboratorio para la AST x 100÷{recuento de plaquetas÷100} (el cálculo del APRI será facilitado por el laboratorio central).
La ausencia de cirrosis se define por cualquiera de los siguientes resultados:
-Biopsia hepática realizada en los 24 meses anteriores al día 1 de este estudio que demuestre la ausencia de cirrosis.
-Una evaluación mediante Fibroscan realizada en los 12 meses anteriores al día 1 de este estudio con un resultado < o = a 12,5 kPa [54]*.
-Una puntuación FibroSure® (Fibrotest®) ?0,48 y un índice de aspartato aminotransferasa/plaquetas (APRI) < o = a 1 durante la selección.
El valor de corte de Fibroscan de 12,5 kPa tiene un valor predictivo positivo del 90% y una sensibilidad del 95% para una puntuación > o = a F3. Basándose en un gráfico de cajas y bigotes de la distribución intercuartílica, un valor >12,5 kPa excluirá a la mayoría de los sujetos con una puntuación F3 de fibrosis Metavir
Cuando no se disponga de un diagnóstico definitivo de presencia o ausencia de cirrosis basado en estos criterios, se necesitará una biopsia hepática. Los resultados de la biopsia hepática prevalecerán sobre los obtenidos con Fibroscan o FibroSure®.
5.Presentar una de las siguientes situaciones en cuanto al tratamiento previo con Peg-IFN:
-Sin tratamiento previo: no ha recibido ningún tratamiento anti-VHC.
-Respuesta nula al tratamiento previo con PegIFN/ribavirina (P/R): Los pacientes de esta categoría pueden definirse a su vez como:
Pacientes con respuesta nula a P/R: reducción <2 log10 UI/ml del ARN del VHC en la semana 12 de un tratamiento con Peg-IFN/RBV.
O BIEN
Disminución <1 log10 UI/ml respecto al momento basal en la semana 4 (norma de parada) y suspensión del tratamiento antes de la semana 12 de una pauta con Peg-IFN/RBV.
6.En los sujetos coinfectados por el VIH, se tendrán que cumplir estos criterios adicionales:
-Presentar una infección por el VIH-1, documentada con una prueba autorizada de detección rápida del VIH o un kit de inmunoanálisis de quimioluminiscencia (E/CIA) en cualquier momento antes de la entrada en el estudio (día 1) y confirmada mediante un análisis autorizado de inmunotransferencia o un segundo análisis de anticuerpos con un método distinto de la prueba inicial de detección rápida del VIH o E/CIA, o por la determinación del antígeno p24 del VIH-1 o la carga viral plasmática de ARN del VIH-1.
-Estar recibiendo tratamiento antirretroviral (TAR) estable contra el VIH desde al menos 8 semanas antes de la entrada en el estudio con un tratamiento de base doble con ITIAN que combine tenofovir o abacavir y emtricitabina o lamivudina MÁS raltegravir. Los sujetos que estén recibiendo TAR deben tener previsto continuar con el mismo tratamiento durante al menos 12 semanas después del día 1.
-Recuento de linfocitos T CD4+ >300 células/mm3 en la selección.
-Presentar concentraciones plasmáticas indetectables de ARN del VIH-1 en la selección y antecedentes de haber alcanzado concentraciones plasmáticas indetectables (es decir, por debajo del límite de detección del análisis) de ARN del VIH-1, determinadas mediante una prueba aprobada por la FDA para la cuantificación del ARN del VIH-1 en cualquier laboratorio que tenga una certificación CLIA o equivalente, y no tener antecedentes de fracaso virológico del VIH-1 (ARN del VIH-1 > o = a 200 copias/ml, confirmado en dos pruebas consecutivas con 2 semanas de diferencia como mínimo, en sujetos que cumplan el tratamiento ARV contra el VIH) durante al menos 24 semanas antes de la entrada en el estudio
Sin fracaso anterior con más de un tratamiento para el VIH.
(Cont. leyendo en el protocolo).

CRITERIOS EXCLUSIÓN En la parte B:
1.No tiene la edad de consentimiento legal, está incapacitado mental o legalmente, tiene problemas emocionales importantes en el momento de la visita de selección previa al estudio o previsiblemente puede tenerlos durante la realización del estudio, o tiene antecedentes de un trastorno psiquiátrico clínicamente importante que, en opinión del investigador, podría interferir en los procedimientos del estudio.
2.Está infectado por un VHC distinto del GT1, incluida la infección por un GT mixto (VHC distinto del GT1) o por un genotipo no tipificable.
3.Ha recibido anteriormente antivirales de acción directa contra el VHC.
4.Presenta signos de hepatopatía descompensada, manifestada por la presencia o los antecedentes de ascitis, varices hemorrágicas o encefalopatía hepática. Si se determina la presencia de cirrosis hepática mediante una biopsia de hígado (estadio Metavir 4 o estadio 5, 6 de Ishak) o mediante técnicas de imagen, los participantes no podrán tener una clase de Child-Pugh peor que A y deberán presentar una puntuación de Child-Pugh-Turcotte (CPT) de 6 o menos.
NOTA: Para calcular la puntuación de Child-Pugh, véase el sitio web siguiente: http://www.mdcalc.com/child-pugh-score-for-cirrhosis-mortality.
5.Se determina que está infectado por el VIH (no procede en los grupos 12 y 13 del estudio) y se determina la presencia de coinfección por el virus de la hepatitis B (positividad para el AgHBs).
6.Muestra indicios de carcinoma hepatocelular (CHC) o se encuentra en evaluación por un CHC.
7.Está tomando o tiene previsto tomar alguno de los medicamentos prohibidos que se enumeran en la sección 5 de este protocolo en las dos semanas anteriores al día 1.
8.Está participando o ha participado en un estudio sobre un compuesto experimental en los 30 días previos a la firma del consentimiento informado y no está dispuesto a abstenerse de participar en otro estudio. Queda prohibida la obtención de muestras adicionales de sangre, orina o tejidos o de otros datos aparte de lo especificado en este protocolo (a excepción de la relacionada con la atención médica del paciente).
9.Tiene un diagnóstico clínico de abuso de las sustancias siguientes dentro de los periodos especificados:
-Alcohol, drogas por vía intravenosa, sustancias inhaladas (no se incluye la marihuana), psicofármacos, opiáceos, cocaína y medicamentos de venta con o sin receta: en el año previo a la visita de selección o durante menos tiempo si el investigador considera que es capaz de cumplir los procedimientos del estudio, O BIEN tratamiento de sustitución con agonistas opiáceos en el año previo a la visita de selección, o durante menos tiempo si el investigador considera que es capaz de cumplir los procedimientos del estudio, O
-Antecedentes de consumo de marihuana que considere excesivo un médico investigador o que afecte a la función cotidiana del sujeto. Si el consumo no se considera excesivo ni afecta a la función cotidiana del sujeto, se le indicará que suspenda el consumo recreativo de marihuana antes de ser admitido en el ensayo y durante todo el período del mismo.
10.Tiene signos de una neoplasia maligna activa o sospechada o antecedentes de una neoplasia maligna en los cinco años anteriores (a excepción del carcinoma in situ, del cáncer de piel espinocelular y del carcinoma basocelular de piel debidamente tratados). No podrán participar los sujetos sometidos a evaluación para descartar tumores malignos.
11.(mujer) Está embarazada, en período de lactancia, tiene intención de concebir o donar óvulos o está en edad fértil y no se muestra dispuesta a utilizar dos métodos anticonceptivos durante el tratamiento y tras su finalización (véase el criterio de inclusión n.º 5); o bien (varón) tiene intención de fecundar o donar semen o tiene una pareja en edad fértil y no se muestra dispuesto a utilizar dos métodos anticonceptivos durante el tratamiento y tras su finalización (véase el criterio de inclusión n.º 5).
12.Es un varón cuya pareja está embarazada (esto es una contraindicación para el uso de RBV).
13.Presenta cualquier otra situación que, en opinión del investigador principal o del médico del estudio, podría hacer que no sea apto para el estudio o que podría interferir en su participación y finalización del estudio, entre otras las siguientes (Cont. leyendo en el protocolo).

VARIABLES PRINCIPALES El objetivo principal de la eficacia de este estudio consiste en calcular las tasas de RVS12 en cada uno de los grupos de tratamiento.

VARIABLES SECUNDARIAS 1) Tiempo hasta la primera consecución de una concentración indetectable (OND) de ARN del VHC.
2) Proporción de sujetos que logren una concentración indetectable (OND) de ARN del VHC y una concentración de ARN del VHC < 25 UI/ml en las semanas 2, 4 y 12 (visita de final del tratamiento).
3) Proporción de sujetos que logren una RVS4 y una RVS24.
4) Aparición de resistencia a MK 5172 y MK 8742 cuando se administran en un tratamiento combinado +/- RBV.

OBJETIVO PRINCIPAL Sujetos con infección crónica por el VHC de GT1 con una concentración de ARN del VHC antes del tratamiento de 10.000 UI/ml como mínimo:
(1)Evaluar en cada grupo de tratamiento la eficacia de MK 5172 en combinación con MK 8742 +/- RBV, mediante la proporción de sujetos que logren una RVS12 (respuesta virológica sostenida 12 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio), definida como un ARN del VHC <25 UI/ml (OD(nc) u OND) 12 semanas después de finalizar todo el tratamiento del estudio).
(2)Evaluar la seguridad y la tolerabilidad relativas de MK 5172 en combinación con MK 8742 +/- RBV.

OBJETIVO SECUNDARIO En las partes A y B, se evaluarán los objetivos secundarios en cada grupo de tratamiento asignado a cada población de sujetos con infección crónica por el VHC de GT1 no tratados previamente con una concentración de ARN del VHC antes del tratamiento de 10.000 UI/ml como mínimo:
(1) Evaluar en cada grupo de tratamiento la eficacia de MK 5172 en combinación con MK 8742 +/- RBV, mediante el tiempo transcurrido hasta la primera consecución de una concentración indetectable (OND) de ARN del VHC.
(2)Evaluar en cada grupo de tratamiento la eficacia de MK 5172 en combinación con MK 8742 +/- RBV, mediante la proporción de sujetos que logren una concentración indetectable (OND) de ARN del VHC y una concentración de ARN del VHC < 25 UI/ml en la semana 2, la semana 4 y la visita de final del tratamiento en los grupos tratados durante 8 y 12 semanas y, las semanas 2, 4, 12 y la visita de final del tratamiento en el grupo tratado durante 18 semanas.
(Continuar leyendo en el protocolo).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 12 Semanas después del final del tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Tiempo hasta la primera consecución de una concentración indetectable (OND) de ARN del VHC. Semanas 2, 4 y 12 (visita de final del tratamiento), respectivamente.

JUSTIFICACION Aunque el tratamiento triple (es decir, un inhibidor de proteasa de primera generación en combinación con Peg-IFN + RBV) ha mejorado significativamente las tasas de respuesta, el tratamiento sigue estando limitado a los sujetos que toleren el Peg-IFN. Muchos sujetos prefieren evitar los numerosos efectos secundarios asociados a los tratamientos que contienen interferón y prefieren una pauta sin inyecciones semanales. Los datos que van acumulándose indican la viabilidad de un tratamiento sin interferón. El objetivo del protocolo PN035 es generar datos suficientes que justifiquen el comienzo de ensayos clínicos de fase 3 con la combinación de MK-5172/MK-8742 (± RBV) en las poblaciones de pacientes evaluadas.Ensayo aleatorizado, de respuesta a la dosis, con grupos paralelos, multicéntrico, doble ciego, en el que se comparan diferentes poblaciones de sujetos expuestos a diferentes duraciones de tratamiento con 100 mg de MK-5172 en combinación con 50 mg de MK-8742 +/- ribavirina (RBV) en sujetos con infección crónica por el virus de la hepatitis C.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 390.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 25/07/2013. FECHA DICTAMEN 19/05/2014. FECHA INICIO PREVISTA 13/09/2013. FECHA INICIO REAL 12/09/2013. FECHA FIN ESPAÑA 23/09/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive, P.O. Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, NJ. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme Corp. - Global Clinical Trials Operations. TELÉFONO +1 267 305-3729. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLINIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLINIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Digestivo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON(*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON(*). LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hepatología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN ALCORCÓN (*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN ALCORCÓN (*). LOCALIDAD CENTRO ALCORCÓN. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Digestivo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: MK-8742

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO MK-8742. DETALLE 18 Weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS MK-8742. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: MK-5172

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO MK-5172. DETALLE 12 Weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS MK-5172. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: MK-8742

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO MK-8742. DETALLE 12 Weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS MK-8742. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: Ribavirin

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Rebetol. NOMBRE CIENTÍFICO Rebetol. DETALLE If a subject chooses to participate in rescue therapy, there would be a maximum of an additional 48 weeks of therapy. PRINCIPIOS ACTIVOS Ribavirin. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: Peginterferon alfa-2B

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN PEGINTRON 50 microgramos polvo y disolvente para solución
inyectable en pluma precargada. NOMBRE CIENTÍFICO PegIntron. CÓDIGO SCH 54031. DETALLE If a subject chooses to participate in rescue therapy, there would be a maximum of an additional 48 weeks of therapy. PRINCIPIOS ACTIVOS Peginterferon alfa-2B. FORMA FARMACÉUTICA Powder and solution for solution for injection. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 6: Peginterferon alfa-2B

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN PEGINTRON 80 microgramos polvo y disolvente para solución
inyectable en pluma precargada. NOMBRE CIENTÍFICO PegIntron. CÓDIGO SCH 54031. DETALLE If a subject chooses to participate in rescue therapy, there would be a maximum of an additional 48 weeks of therapy. PRINCIPIOS ACTIVOS Peginterferon alfa-2B. FORMA FARMACÉUTICA Powder and solution for solution for injection. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 7: Peginterferon alfa-2B

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN PEGINTRON 120 microgramos polvo y disolvente para solución
inyectable en pluma precargada. NOMBRE CIENTÍFICO PegIntron. CÓDIGO SCH 54031. DETALLE If a subject chooses to participate in rescue therapy, there would be a maximum of an additional 48 weeks of therapy. PRINCIPIOS ACTIVOS Peginterferon alfa-2B. FORMA FARMACÉUTICA Powder and solution for solution for injection. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 8: Peginterferon alfa-2B

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN PEGINTRON 150 microgramos polvo y disolvente para solución
inyectable en pluma precargada. NOMBRE CIENTÍFICO PegIntron. CÓDIGO SCH 54031. DETALLE If a subject chooses to participate in rescue therapy, there would be a maximum of an additional 48 weeks of therapy. PRINCIPIOS ACTIVOS Peginterferon alfa-2B. FORMA FARMACÉUTICA Powder and solution for solution for injection. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.