Ensayar combinaciones de un nuevo fármaco, MEDI4736, en pacientes con cáncer de riñón metastásico avanzado.

Fecha: 2017-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-002042-31.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayar combinaciones de un nuevo fármaco, MEDI4736, en pacientes con cáncer de riñón metastásico avanzado.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Combinaciones con MEDI4736 en el carcinoma renal metastásico (CALYPSO).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de riñón.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma renal metastásico avanzado de células claras y papilar confirmado histológicamente.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Entrega de un consentimiento informado por escrito y firmado antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo de estudio, incluyendo procedimientos de selección específicos del estudio.
2. Edad ¿ 18 años en el momento de la inclusión en el estudio.
3. Estado funcional según la escala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ó 1.
4. Esperanza de vida ¿12 semanas
5. Los pacientes deben presentar carcinoma renal metastásico (estadio IV) o avanzado (no susceptible de cirugía curativa o radioterapia) documentado histológicamente, de células claras o carcinoma papilar. Los pacientes con un componente de ambos tipos de cáncer se seleccionarán según el tipo de tumor predominante.
a. Los pacientes con carcinoma renal de células deben haber experimentado una progresión de la enfermedad después del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF.
b. Los pacientes con carcinoma renal papilar no deben haber recibido un tratamiento previo dirigido al VEGF o deben ser refractarios al tratamiento para ser elegibles.
6. Evidencia de enfermedad medible (es decir, ¿1 masa tumoral maligna medible con precisión en al menos 1 dimensión de ¿ 20 mm por tomografía computarizada (TC) convencional o resonancia magnética (RM), o ¿10 mm según TC espiral utilizando un algoritmo de reconstrucción contigua de 5 mm o menos). No se consideran medibles las lesiones óseas, ascitis, carcinomatosis peritoneal o lesiones miliares, derrame pericárdico o pleural, linfangitis de la piel o pulmonar, lesiones quísticas, o lesiones irradiadas.
7. Función adecuada y normal de órganos, médula y coagulación según se define a continuación:
a. Hemoglobina ¿ 9,0 g/dl.
b. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿1,5 x 109/L (¿1500/l) independiente del apoyo con factores de crecimiento.
c. Plaquetas ¿ 100 x 109/L (¿100,000/¿L).
d. Bilirrubina total sérica ¿1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) (no se aplicará a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado [hiperbilirrubinemia recurrente o persistente que esté predominantemente no conjugada en ausencia de evidencia hemolisis o patología hepática], quienes serán admitidos en consulta con su médico.
e. Transaminasas séricas (AST / ALT) ¿2,5 x LSN.
f. Tasa de filtración glomerular (TFG) ¿40mL/min según la metodología estándar en los centros de estudio (por ejemplo, mediante la fórmula Cockroft-Gault).
g. Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) < 1,5 x LSN. Se aplicará sólo en pacientes que no reciban tratamiento anticoagulante.
8. Muestra disponible de tejido tumoral representativo fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) asociado a un informe anónimo de la patología, para el análisis en el laboratorio central y determinación de la evaluación tumoral de PD-L1 y Met. Será necesario realizar la evaluación de PD-L1 y Met antes de la inclusión en el estudio solamente para la fase de enriquecimiento de biomarcadores. (se debe hacer lo posible para obtener bloques de FFPE, sin embargo, serán suficientes cortes de tejido fresco sin teñir y biopsias con aguja gruesa).
9. Los pacientes con trombo tumoral conocido o trombosis venosa profunda (TVP) se podrán incluir en el estudio si están estables con heparina de bajo peso molecular (HBPM) durante ¿ 4 semanas.
10. Prueba de embrazo en orina o suero negativa en las dos semanas previas a la primera dosis del MI (sólo en mujeres en edad fértil). Se considera que las mujeres no están en edad fértil cuando se dan las siguientes condiciones:
a. Mujeres postmenopáusicas, es decir, si tienen ¿ 50 años de edad y han presentado amenorrea durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos O BIEN,
b. Esterilización quirúrgica permanente, incluyendo histerectomía, ovariectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero excluye la obstrucción tubárica bilateral, O BIEN,
c. Mujeres < 50 años de edad y que han tenido amenorrea durante 12 meses o más después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos, y con niveles de LH y FSH en el rango postmenopáusico establecido por la institución local.
11. Pacientes comprometidos a utilizar métodos anticonceptivos (Sección 6.18)
12. Capacidad para tragar y retener los medicamentos orales.
13. Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo durante el estudio, incluyendo el tratamiento, las visitas programadas y los exámenes incluidos también en el seguimiento.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Participación en otro ensayo clínico 28 días previos a la inclusión en el estudio.
2.Cualquier tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1, o anti-PD-L1 agonistas CD137, inhibidores o agentes dirigidos específicamente a c-MET, o CTLA-4.
3.Pacientes que hayan recibido la última dosis de terapia contra el cáncer en las 2 semanas previas a la administración de la primera dosis del fármaco en estudio, o durante cinco semividas del fármaco en ese periodo; o hayan sido sometidos a radioterapia radical en las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco en estudio.
4.Pacientes que reciben inductores potentes del CYP3A4, inhibidores potentes de CYP3A4 o CYP1A2 o sustratos de CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico en las 2 semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio
5.Pacientes tratados con warfarina sódica. Se permite HBPM.
6.Uso anterior o actual de medicamentos inmunosupresores en los 21 días previos a la primera dosis de MEDI4736 o tremelimumab, con excepción de corticosteroides inhalados o intranasales o sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona, o un corticosteroide equivalente.
7.Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos las 4 semanas previas al ingreso en el estudio, o durante cinco semividas del fármaco en ese periodo, cualquiera que sea más corto.
8.Aplicación de vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días previos al ingreso al estudio o en los 30 días de la administración de MEDI4736 o tremelimumab o previsión de que deberá administrarse una vacuna viva atenuada durante el estudio.
9.Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamiento concurrente, incluyendo, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides.
10.Antecedentes de otra neoplasia maligna principal distinta del carcinoma renal en los 3 años previos al Ciclo 1, Día 1
11.Valor medio del intervalo QT corregido (QTc) para una frecuencia cardíaca >470 ms, calculada a partir de tres ECGs
12.Signos de enfermedad concomitante no controlada significativa que pudiera afectar al cumplimiento del protocolo o a la interpretación de los resultados
13.Cualquier toxicidad no resuelta de grado >2 según los CTCAE ocasionada por el tratamiento anterior contra el cáncer.
14.Cualquier acontecimiento adverso de grado ¿3 relacionado con el sistema inmunitario durante la administración de cualquier agente inmunoterapéutico previo, o cualquier irAE de grado >1 no resuelto.
15.Enfermedad autoinmunitaria activa o previa documentada en los últimos 2 años.
16.Enfermedad inflamatoria del intestino activa o previa documentada o antecedentes de trastornos gastrointestinales que puedan interferir con la absorción del fármaco en estudio.
17.Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
18.Antecedentes trasplante de órganos o trasplante alogénico de células madre.
19.Antecedentes de hipersensibilidad a MEDI4736, tremelimumab, o a cualquiera de sus excipientes, o antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión.
20.Antecedentes de hipersensibilidad a savolitinib y sus excipientes.
21.Enfermedades intercurrentes no controladas incluyendo, entre otras, infección activa o en desarrollo, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, o cualquier factor que pueda aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QTc, cualquier anormalidad clínicamente importante del ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, úlcera péptica activa o gastritis, diabetes mellitus tipo I, diátesis hemorrágica activa, incluido todo paciente con diagnóstico de hepatitis B aguda o crónica, hepatitis C o VIH, o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitaran el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometieran la capacidad del pacientes para otorgar su consentimiento informado por escrito.
22.Enfermedad cardiovascular significativa, como cardiopatía NYHA II o superior, infarto de miocardio en los 3 meses previos a la inclusión. Se excluirán lo pacientes con una LVEF conocida de < 40%.
23.Cirugía mayor en las 4 semanas previas al ingreso en el estudio, cirugía menor en los 7 días de la inclusión
24.Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada, o signos de neumonitis activa en la TC torácica de selección
25.Tuberculosis activa o antecedentes conocidos de tuberculosis.
26.Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.

VARIABLES PRINCIPALES Fase de escalada de dosis:
La toxicidad limitante de dosis (TLD) se define como cualquier toxicidad que ocurre durante el periodo de evaluación de TLD y está relacionada con la dosis y el fármaco con casi total seguridad o probabilidad.
Fase de extensión
Tasa de respuesta global según los criterios RECIST v1.1
Fase de biomarcadores
Tasa de respuesta global según los criterios RECIST v1.1.

VARIABLES SECUNDARIAS Fase de escalada de dosis:
- Valores farmacocinéticos para savolitinib y MEDI4736
Fase de extensión
- Supervivencia libre de progresión definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de registro hasta la fecha de la primera progresión tumoral documentada (RECIST v1.1) o de la muerte por cualquier causa (definida como 30 días tras el último día de tratamiento), sea cual sea el acontecimiento que ocurra primero.
- La supervivencia global (SG) se define como el tiempo transcurrido desde la inclusión en el estudio hasta la fecha de la muerte por cualquier causa
- La duración de la respuesta definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) documentada hasta la progresión de la enfermedad (RECIST v1.1) o muerte por cualquier causa, sea cual sea el acontecimiento que ocurra primero.
- Seguridad y tolerabilidad evaluada mediante acontecimientos adversos (CTCAE v4.03)
- Respuesta tras 24 semanas de tratamiento evaluado mediante RECIST v1.1
Fase de biomarcadores
Los mismos que para la fase de extensión.

OBJETIVO PRINCIPAL Fase de escalada de dosis: Determinar la dosis recomendada de savolitinib y MEDI4736 en combinación, según la evaluación de las toxicidades limitantes de dosis (TLDs)

Fase de extensión: Determinar cómo diferentes combinaciones de MEDI4736, savolitinib and tremelimumab pueden reducir el tamaño del tumor en pacientes con carcinoma renal de células claras y papilar

Fase de enriquecimiento de biomarcadores: Determinar cómo diferentes combinaciones de MEDI4736, savolitinib and tremelimumab pueden reducir el tamaño del tumor en pacientes con carcinoma renal de células claras que expresan un tipo de biomarcador.

OBJETIVO SECUNDARIO Fase de escalada de dosis:
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad de MEDI4736 y savolitinib recogiendo información de acontecimientos adversos
-Investigar la farmacocinética de estos dos fármacos
Fase de expansión:
-Evaluar la efectividad de las combinaciones de MEDI4736, savolitinib y tremelimumab en esta población calculada como supervivencia libre de progresión, tasa de respuesta, duración de la respuesta y supervivencia media
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad de MEDI4736, savolitinib y tremelimumab recogiendo información de acontecimientos adversos
Fase de biomarcadores:
-Evaluar la efectividad de las combinaciones de MEDI4736, savolitinib y tremelimumab en esta población calculada como supervivencia libre de progresión, tasa de respuesta, duración de la respuesta y supervivencia media
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad de MEDI4736, savolitinib y tremelimumab recogiendo información de acontecimientos adversos.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Fase de escalada de dosis:
Para determinar la toxicidad limitante de dosis (TLD) los pacientes serán evaluados durante el periodo de tratamiento y cuando sea necesario.
Fase de extensión:
Tasa de respuesta global según los criterios RECIST v1.1 se evaluará en la visita basal, semana 4 y cada 8 semanas hasta progresión de la enfermedad
Fase de biomarcadores positivos:
Tasa de respuesta global según los criterios RECIST v1.1 se evaluará en la visita basal, semana 4 y cada 8 semanas hasta progresión de la enfermedad.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Criterios de valoración secundarios
Fase de escalada de dosis
PK para ambos fármacos en el día 1 del ciclo 1 y 2 (pre dosis, 1 hora y 3 horas)
Fase de extensión y fase de biomarcadores
PFS: pacientes que no han muerto o experimentado progresión al final del estudio. El PFS se considerará la última fecha en que se conoce que el paciente está libre de progresión
SG: Se incluirán todas las muertes, que ocurran en el estudio o tras el tratamiento. Para los vivos, SG se considerará la fecha del último contacto.
La duración de la respuesta: el RECIST v1.1 se evaluará en la visita basal, semana 4 y cada 8 semanas hasta la progresión.
Los AEs se recogerán cada 4 semanas, en la progresión de la enfermedad y después de discontinuar el producto en investigación.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 258.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/06/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 08/03/2017. FECHA DICTAMEN 27/01/2017. FECHA INICIO PREVISTA 02/01/2017. FECHA INICIO REAL 22/05/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 12/06/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Queen Mary University of London. DOMICILIO PROMOTOR Joint Research Management Office (JRMO), Queen Mary Innovation Centre, 5 Walden St. E1 2EF London. PERSONA DE CONTACTO Sally Burtles. TELÉFONO 02078827260. FINANCIADOR NA. PAIS Reino Unido.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 12/06/2017.

CENTRO 2: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO Santiago de Compostela. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 12. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Inactivo.

CENTRO 4: Hospital Clínic de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO Oviedo. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA 3. SITUACION Inactivo.

CENTRO 6: Hospital del Mar

NOMBRE CENTRO Hospital del Mar. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo.

CENTRO 7: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo.

CENTRO 8: HOSPITAL GENERAL, MATERNO E INFANTIL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL, MATERNO E INFANTIL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO Córdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo.

CENTRO 9: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

CENTRO 10: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: MEDI4736

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MEDI4736. DETALLE MEDI4736 infusion administered once every 4 weeks for a maximum of 12 months (12 cycles). Treatment continues as long as, in the treating physician¿s opinion, the treatment is beneficial and in the absence of discontinuation criteria. PRINCIPIOS ACTIVOS MEDI4736. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: AZD6094

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Savolitinib. CÓDIGO AZD6094. DETALLE 1 dose per day for 12 months. (12 cycles).The maximum Dose is 600 mg daily.
Treatment continues as long as, in the treating physician¿s opinion, the treatment is beneficial and in the absence of discontinuation criteria. PRINCIPIOS ACTIVOS AZD6094. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Tremelimumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Tremelimumab. CÓDIGO CP-675,206. DETALLE 16 weeks (1 infusion Q4W). PRINCIPIOS ACTIVOS Tremelimumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.