Estudio en fase II/III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con dosis repetidas y de comparación de dosis para evaluar la eficacia, seguridad, farmacodinámica y farmacocinética de olipudasa alfa en pacientes con deficiencia de esfingomielinasa ácida.

Fecha: 2015-12. Area: Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-000371-26.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Eficacia, seguridad, farmacodinámica y farmacocinética de olipudasa alfa en pacientes con deficiencia de esfingomielinasa ácida.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase II/III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con dosis repetidas y de comparación de dosis para evaluar la eficacia, seguridad, farmacodinámica y farmacocinética de olipudasa alfa en pacientes con deficiencia de esfingomielinasa ácida.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con Enfermedad de Niemann-Pick Tipo B.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con deficiencia de esfingomielinasa ácida (Enfermedad de Niemann-Pick Tipo B).

CRITERIOS INCLUSIÓN El paciente está dispuesto y capacitado para proporcionar un consentimiento informado por escrito.
El paciente es hombre o mujer de 18 años o mayor.
El paciente tiene deficiencia de esfingomielinasa ácida documentada medida por leucocitos periféricos, fibroblastos en cultivo o linfocitos, además de diagnóstico clínico coherente con la enfermedad de Niemann-Pick (ENP) tipo B.
El paciente tiene capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono (DLCO) 70 % del valor normal previsto.
El paciente tiene un volumen del bazo 6 múltiplos de lo normal (MN) medido por RM; Se aceptarán los pacientes que hayan tenido
una esplenectomía parcial siempre que el procedimiento se haya realizado 1 año antes del periodo de selección/basal y el volumen residual del bazo sea 6 MN.
Las pacientes en edad fértil deben obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero para la gonadotropina coriónica humana-beta (beta-human chorionic gonadotropin, -HCG).
Las pacientes en edad fértil y los pacientes varones deben comprometerse a practicar abstinencia real en consonancia con su estilo de vida preferido y habitual o a utilizar 2 métodos anticonceptivos eficaces aceptables.

CRITERIOS EXCLUSIÓN El paciente ha recibido un fármaco en investigación en el plazo de 30 días antes de la inclusión en el estudio.
El paciente tiene una afección médica, como enfermedades intercurrentes significativas; cardiopatía significativa (p. ej., arritmia clínicamente significativa, hipertensión pulmonar o disfunción valvular moderada o severa, o fracción de eyección ventricular izquierda <40 % por ecocardiograma [ECO]); hepatitis B o hepatitis C activas, o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); cirrosis (determinada por evaluación clínica o biopsia hepática); neoplasia maligna diagnosticada en los últimos 5 años (distinta de carcinoma basocelular), o cualquier otra circunstancia atenuante que puede repercutir significativamente al cumplimiento del estudio, incluidas todas las evaluaciones y actividades de seguimiento prescritas.
El paciente tiene un recuento de plaquetas <60 x 103/l (basado en la media de 2 muestras obtenidas en un intervalo mínimo de 12 horas y máximo de 24 horas).
El paciente tiene un índice internacional normalizado (international normalized ratio, INR) >1,5.
El paciente tiene niveles de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >250 UI/l o bilirrubina total >1,5 mg/dl (excepto pacientes con síndrome de Gilbert).
El paciente se ha sometido a un trasplante de órgano principal
(p. ej., médula o hígado).
El paciente tiene prevista una hospitalización, incluida la cirugía programada, pero excluidas las biopsias hepáticas requeridas por el protocolo, durante el tiempo que dure el estudio.
En opinión del investigador, el paciente no es capaz de cumplir los requisitos del estudio.
El paciente no está dispuesto o no es capaz de no beber alcohol 1 día antes y 3 días después de cada infusión del fármaco del estudio. No será necesario llevar a cabo análisis de niveles de alcohol en sangre.
El paciente no está dispuesto o no es capaz de evitar 10 días antes y 3 días después de las biopsias hepáticas establecidas por el protocolo, que se requieren en el periodo de selección/basal y en la semana 52, el uso de medicamentos o suplementos de herboristería que son potencialmente hepatotóxicos (p. ej., inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa, eritromicina, ácido valproico, antidepresivos, kava, equinácea) y/o que puedan causar hemorragias (p. ej., anticoagulantes, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, suplementos de ajo, ginkgo, ginseng).
El paciente necesita medicamentos que pueden disminuir la actividad de olipudasa alfa (p. ej., fluoxetina, clorpromazina, antidepresivos tricíclicos como imipramina o desipramina).
El paciente necesita ventilación invasiva.
El paciente necesita ventilación no invasiva cuando está despierto durante más de 12 horas al día.
La paciente está en periodo de lactancia.

VARIABLES PRINCIPALES Cambio porcentual en el volumen del bazo (en MN)
Cambio porcentual en DLCO (en % previsto de lo normal).

VARIABLES SECUNDARIAS _Cambio porcentual en el volumen del hígado (en MN)
_Cambio en la puntuación de los síntomas relacionados con la esplenomegalia
_Cambio porcentual en los recuentos de plaquetas
_Cambio en la puntuación compuesta basada en los síntomas que consta de 4 dominios de síntomas (dolor, fatiga, disnea y molestias abdominales)
_Número de acontecimientos adversos.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este estudio en fase II/III es evaluar la eficacia de diferentes dosis de olipudasa alfa (esfingomielinasa ácida humana recombinante) administrada por vía intravenosa una vez cada 2 semanas durante un total de 52 semanas a pacientes adultos con deficiencia de esfingomielinasa ácida (acid sphingomyelinase deficiency, ASMD) mediante la evaluación por separado de cambios en 1) el volumen del bazo medido por RM abdominal y 2) enfermedad pulmonar infiltrativa medida por la prueba de la función pulmonar, capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono (diffusing capacity of the lung for carbon monoxide, DLCO).

OBJETIVO SECUNDARIO Confirmar la seguridad de olipudasa alfa administrada por vía intravenosa una vez cada 2 semanas durante un total de 52 semanas.
Caracterizar el efecto de olipudasa alfa a partir del volumen del hígado tras 52 semanas de administración del fármaco del estudio.
Caracterizar el efecto de olipudasa alfa a partir de la puntuación de los síntomas relacionados con la esplenomegalia obtenida a partir de un Formulario de Evaluación de Síntomas de la Mielofibrosis modificado tras 52 semanas de administración del fármaco del estudio.
Caracterizar el efecto de olipudasa alfa a partir del recuento de plaquetas tras 52 semanas de administración del fármaco del estudio.
Caracterizar el efecto de olipudasa alfa tras 52 semanas de administración del fármaco del estudio a partir de una puntuación compuesta basada en los síntomas procedente de un Diario-e que consta de 4 dominios de síntomas (dolor, fatiga, disnea y molestias abdominales).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Desde el momento basal hasta la semana 52.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN _Cambio porcentual en el volumen del hígado (en MN): Desde el momento basal hasta la semana 52.
_Cambio en la puntuación de los síntomas relacionados con la esplenomegalia: Desde el momento basal hasta la semana 52.
_Cambio porcentual en los recuentos de plaquetas: Desde el momento basal hasta la semana 52.
_Cambio en la puntuación compuesta basada en los síntomas que consta de 4 dominios de síntomas (dolor, fatiga, disnea y molestias abdominales): Desde el momento basal hasta la semana 52.
_Número de acontecimientos adversos: Desde el momento basal hasta aproximadamente 5 años.

JUSTIFICACION El objetivo principal es evaluar la eficacia de diferentes dosis de olipudasa alfa (esfingomielinasa ácida humana recombinante) administrada por vía intravenosa 1 vez cada 2 semanas durante 52 semanas a pacientes con déficit de esfingomielinasa ácida (ASMD) mediante la evaluación por separado de cambios de volumen del bazo medido por resonancia magnética abdominal y enfermedad pulmonar infiltrativa medida por prueba de función pulmonar, capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono. Se espera que 35 pacientes participen. La duración máxima por paciente será de hasta 5 años (60 días en periodo de selección/basal, 52 semanas en periodo de análisis principal (PAP) y un periodo de tratamiento ampliado (PTA) hasta la finalización del estudio. Antes de la selección, los pacientes deben tener 18 años o más de edad y diagnóstico clínico coherente con Enfermedad de Niemann-Pick tipo B. Aquellos que cumplan los criterios de idoneidad, serán aleatorizados e incluidos en el tratamiento en una proporción 2:1:2, a placebo, olipudasa alfa 1.0 mg/kg o 3.0 mg/kg. Tras completar el PAP, los pacientes se incluirán en el PTA y aquellos que habían sido aleatorizados a grupos con fármaco activo continuarán recibiendo la dosis a la que fueron aleatorizados durante el PAP (o la dosis máxima tolerada).Los aleatorizados al grupo placebo se realeatorizaran en una proporción 1:1 y la dosis se aumentará escalonadamente en el PTA a una dosis objetivo de olipudasa alfa 1,0 o 3,0 mg/kg. Durante el PAP y PTA, será necesaria hospitalización antes y durante al menos 24 horas tras la infusión. En el resto de las demás infusiones, por seguridad se monitorizará a los pacientes durante al menos 3 horas tras la infusión. La presencia de un grupo placebo es adecuada para los objetivos del estudio, proporcionará la evaluación más sólida de la eficacia y la seguridad de GZ402665.GZ402665 fue seguro y bien tolerado en estudios previos con dosis de 3.0 mg/kg durante 26 semanas en pacientes con ASMD.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 35.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 18/12/2015. FECHA INICIO PREVISTA 01/12/2015. FECHA INICIO REAL 26/07/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 01/08/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Genzyme Corporation. DOMICILIO PROMOTOR 500 Kendall Street, MA, 02142 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO sanofi-aventis, s.a. - Unidad Estudios Clínicos. TELÉFONO 93 485 94 00. FAX . FINANCIADOR Genzyme Corporation. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología y Hemoterapia.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Olipudase alfa. CÓDIGO GZ402665. DETALLE There are 2 consecutive major periods:
1) a randomized placebo-controlled, double-blinded primary analysis period (PAP) from day -60 to week 52, which will be followed by
2) an extension treatment period (ETP) that will last up to 4 years. PRINCIPIOS ACTIVOS Olipudase alfa. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.