Determinación de genes predictores de respuesta a la combinación del tratamiento con lapatinib y trastuzumab en pacientes con cancer de mama inicial HER2+ previo a la cirugia.

Fecha: 2013-10. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-001036-22.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Determinación de genes predictores de respuesta a la combinación del tratamiento con lapatinib y trastuzumab en pacientes con cancer de mama inicial HER2+ previo a la cirugia.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Fenotipo HER2-enriquecido determinado por la plataforma PAM50 como predictor de respuesta temprana a la administración neoadyuvante de la combinación de lapatinib y trastuzumab con o sin terapia hormonal en cáncer de mama HER2+ estadios I a IIIA.

INDICACIÓN PÚBLICA Cancer de mama HER2+ estadio inicial.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma de mama invasivo, inicial, y apto para la cirugía definitiva (Fase I-IIIA).

CRITERIOS INCLUSIÓN ?Consentimiento informado por escrito para todos los procedimientos del estudio con arreglo a los requisitos administrativos locales antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo.
?Carcinoma de mama invasivo sin tratamiento previo susceptible de cirugía primaria definitiva (estadio I IIIA).
?Carcinoma de mama invasivo confirmado mediante histología, con todas las características siguientes:
a.Tumor primario con un diámetro mayor ? 1cm.
b.cN0 2.
c.Ausencia de indicios de metástasis a distancia (M0).
?Cáncer de mama invasivo HER2+, determinado de forma centralizada y definido según la última versión de las directrices ASCO/CAP (disponibles en www.asco.org/guidelines/her2):
?IHQ 3+ basado en la tinción intensa de toda la membrana en >10% de células tumorales de una región continua y homogéneamente poblada;

?O BIEN definida como HIS positiva, ya sea con una sonda (?6 señales/célula del gen HER2) o con doble sonda (se considera HER2+ si: ratio HER2/CEP17 ?2.0 y un promedio de ?4 señales/célula del gen HER2; ratio HER2/CEP17 ?2.0 y <4 señales/célula; y ratio HER2/CEP17 <2.0 y ?6 señales/célula).
?En el caso de un tumor multifocal (definido como la presencia de dos o más focos tumorales en el mismo cuadrante de la mama), la lesión mayor debe ser ? 1 cm, y documentarse la ?lesión objetivo" designada para todas las evaluaciones posteriores del tumor y en todos los focos del tumor deberá estar documentado el estado HER2 positivo.
?Pacientes de sexo femenino.
?Edad mínima de 18 años.
?Estado funcional del ECOG de 0 o 1.
?Función orgánica adecuada, definida como:
-Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 109/l.
-Hemoglobina (Hb) ? 10 g/dl.
-Recuento de plaquetas > 100.000/mm3.
-Creatinina ? 1,6 mg/dl.
-ALT y AST ? 2,5 veces el LSN.
-Fosfatasa alcalina ? 5 veces el LSN.
-Bilirrubina total ? 1,5 mg/dl.
?FEVI basal ? 50% medida mediante ecocardiograma o ventriculografía isotópica en equilibrio (MUGA).
?Prueba de embarazo de ? hCG (en suero) negativa en las mujeres premenopáusicas en edad fértil (las que sean biológicamente capaces de tener hijos) y en las que hayan transcurrido menos de 12 meses después de la menopausia. Todas las pacientes que sean biológicamente capaces de tener hijos deberán aceptar y comprometerse a utilizar un método anticonceptivo fiable desde 2 semanas antes de la administración de la primera dosis de la medicación del estudio y hasta 28 días después de la última dosis de la misma.
?Ausencia de situaciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que puedan poner en peligro el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; dichas situaciones deberán comentarse con la paciente antes de su incorporación al estudio.
?Disponer de muestra suficiente o posibilidad de re-biopsiar a la paciente para el análisis por PAM50. Las condiciones mínimas para realizar dicho análisis genómico son la presencia, en 1 bloque tumoral, de 1) al menos 1 cilindro tumoral con un mínimo de 10mm2 de área de tejido, 2) que contenga al menos un 35% de células tumorales y 3) que haya tejido suficiente para realizar al menos 3 cortes de 10 ?m cada uno.

CRITERIOS EXCLUSIÓN ?Cáncer de mama inoperable en estadio III (por ejemplo, tumores T4 o N3).
?Pacientes con enfermedad localmente avanzada o en las que la quimioterapia de primera línea con taxanos y antraciclinas se considere clínicamente necesaria como tratamiento neoadyuvante óptimo.
?Quimioterapia, radioterapia o cirugía previa por un cáncer de mama invasivo, aparte de la escisión de un tumor en la mama contralateral, y siempre que la paciente no haya recibido radioterapia o quimioterapia adyuvante con anterioridad.
?Pacientes con una segunda neoplasia maligna activa de forma simultánea, aparte de cánceres de piel distintos del melanoma debidamente tratados, melanoma in situ o cáncer de cuello uterino in situ. Las pacientes con otras neoplasias malignas extramamarias deberán haber permanecido sin enfermedad durante al menos 5 años.
?Certeza o sospecha de reacciones de hipersensibilidad a alguno de los productos en investigación o terapéuticos o a sus componentes incorporados.
?Insuficiencia cardíaca congestiva concomitante o FEVI < 50%.
?Enfermedad cardiovascular clínicamente importante (es decir, activa), entre ellas, accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inclusión), angina de pecho inestable, infarto de miocardio ? 6 meses antes de la inclusión, hipertensión no controlada (sistólica > 150 mm Hg o diastólica > 100 mm Hg) o arritmias no controladas de alto riesgo.
?Diabetes mellitus no controlada, úlcera péptica activa o epilepsia no controlada.
?Infección no controlada activa en el momento de inclusión.
?Antecedentes de comorbilidad importante que, en opinión del investigador, pueda interferir en la realización del estudio, la evaluación de la respuesta o el consentimiento informado.
?Uso de cualquier fármaco en investigación o participación en otro ensayo clínico terapéutico de forma simultánea o en los 30 días previos a la inclusión.
?Pacientes embarazadas o en período de lactancia.
?Mujeres en edad fértil que no se muestren dispuestas o no puedan utilizar métodos anticonceptivos.
?Incapacidad o falta de disposición a cumplir el protocolo del estudio o a colaborar plenamente con el investigador o la persona designada.
?Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecte notablemente a la función digestiva o resección del estómago o intestino delgado. También quedan excluidas las pacientes con colitis ulcerosa.
?Tratamiento antineoplásico neoadyuvante concomitante (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o tratamiento biológico distinto de los tratamientos del ensayo).
?Uso concomitante de inhibidores o inductores de la enzima CYP3A4.

VARIABLES PRINCIPALES Comparación entre los casos de PAM50 HER2-enriquecido y PAM50 HER2-no enriquecido para evaluar pCR en la mama tras el bloqueo dual HER2 con lapatinib y trastuzumab en el momento de la cirugia.

VARIABLES SECUNDARIAS Comparación entre los casos de PAM50 HER2-enriquecido y PAM50 HER2-no enriquecido para evaluar pCR en la mama y la axila tras el bloqueo dual HER2 con lapatinib y trastuzumab en el momento de la cirugia.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la capacidad del subtipo HER2-E determinado con la plataforma PAM50 para predecir la respuesta patológica completa a nivel de la mama (RpCM) en el momento de la cirugía, tras el bloqueo dual del HER2 con lapatinib y trastuzumab (+/- terapia hormonal).

OBJETIVO SECUNDARIO -Evaluar la capacidad del subtipo HER2-E determinado mediante PAM50 para predecir la RpCMA en el momento de la cirugía, tras el bloqueo dual del HER2 con lapatinib y trastuzumab (+/- terapia hormonal).
-Evaluar la capacidad del subtipo HER2-E determinado mediante PAM50 para predecir la carga tumoral residual (CTR, 0-I vs. II-III) en el momento de la cirugía, tras el bloqueo dual del HER2 con lapatinib y trastuzumab (+/- terapia hormonal).
-Evaluar si los subtipos no-Luminal A/B según PAM50/HR+ (combinados) se benefician del bloqueo dual del HER2 más terapia hormonal, de acuerdo con los cambios en el porcentaje de células positivas para Ki67 entre el día 0 y el día 14.
-Identificar los cambios en la expresión génica entre el día 0 y el día 14 tras el bloqueo dual del HER2.
-Evaluar si la correlación con el centroide del HER2-E según PAM50 (como variable continua) predice la RpCM y/o la CTR atribuibles al bloqueo dual del HER2 con lapatinib y trastuzumab, en el momento de la cirugía.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Despues de la cirugia.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Despues de la cirugia.

JUSTIFICACION La técnica del PAM50 analiza el comportamiento de 50 genes y clasifica el cáncer de mama en subtipos, los cuales se responden de manera distinta al tratamiento. Es decir, es una técnica capaz de identificar biomarcadores.
El presente estudio utiliza las muestras de tumor obtenidas antes, durante y después del tratamiento en estudio para evaluar la capacidad de un subtipo específico (PAM50 HER2-E) de predecir la respuesta a la terapia con trastuzumab y lapatinib, y observar el efecto a dicho tratamiento en cáncer de mama HER2 positivo.
La hipótesis es que la prueba del PAM50 ayudaría a clasificar mejor la enfermedad HER2 positiva y en consecuencia, a identificar a las pacientes que más se beneficiarían del tratamiento con terapia anti-HER2. Este beneficio podría ser tal, que ciertas pacientes ya no necesitarían recibir quimioterapia, evitando los efectos secundarios que esta acarrea.
Además, se podrá obtener más información sobre la biología del cáncer de mama y el impacto del tratamiento con trastuzumab más lapatinib.
Se administran dos terapias anti-HER2, trastuzumab y lapatinib durante 18 semanas con o sin terapia hormonal (letrozol o tamoxifeno) antes de la cirugía (tratamiento neoadyuvante). Después de 6 semanas de tratamiento se determina si ha ocurrido o no un aumento del tamaño del tumor. Si no hay crecimiento o si el tumor se ha reducido de tamaño, el tratamiento continúa igual durante las siguientes 12 semanas. En caso de crecimiento, y para evitar que este continúe, se añade quimioterapia (paclitaxel) cada semana durante las 12 semanas restantes.
Una vez finalizadas las 18 semanas de tratamiento, las pacientes se someten a cirugía según las prácticas locales. Una vez realizada la cirugía, el tratamiento a seguir para cada paciente (tratamiento adyuvante) será determinado por el médico que realiza el seguimiento y de acuerdo con la práctica hospitalaria.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO Si. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 15/10/2013. FECHA DICTAMEN 25/05/2015. FECHA INICIO PREVISTA 15/07/2013. FECHA INICIO REAL 21/10/2013. FECHA FIN ESPAÑA 18/06/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR SOLTI. DOMICILIO PROMOTOR C/DIPUTACION 256 - 4-1 08007 BARCELONA. PERSONA DE CONTACTO SOLTI - Oficina Operaciones. TELÉFONO 34 933436302. FAX 34 932702383. FINANCIADOR GSK. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO SERVICIO DE ONCOLOGIA.

CENTRO 2: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO SERVICIO DE ONCOLOGIA.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO SERVICIO DE ONCOLOGIA.

CENTRO 4: HOSPITAL SON LLATZER (*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SON LLATZER (*). LOCALIDAD CENTRO PALMA DE MALLORCA. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO SERVICIO DE ONCOLOGIA.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI QUIRÓN DEXEUS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI QUIRÓN DEXEUS. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO SERVICIO DE ONCOLOGIA.

CENTRO 6: HOSPITAL ARNAU DE VILANOVA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL ARNAU DE VILANOVA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO SERVICIO DE ONCOLOGIA.

CENTRO 7: HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCANTARA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCANTARA. LOCALIDAD CENTRO CÁCERES. PROVINCIA CÁCERES. COMUNIDAD AUTÓNOMA EXTREMADURA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 8: HOSPITAL LLUIS ALCANYÍS DE XATIVA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL LLUIS ALCANYÍS DE XATIVA. LOCALIDAD CENTRO XÀTIVA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 9: HOSPITAL INFANTA CRISTINA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTA CRISTINA. LOCALIDAD CENTRO BADAJOZ. PROVINCIA BADAJOZ. COMUNIDAD AUTÓNOMA EXTREMADURA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncologia.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncologia.

CENTRO 11: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO SERVICIO DE ONCOLOGIA.

CENTRO 12: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO SERVICIO DE ONCOLOGIA PLANTA -2 DERECHA.

CENTRO 13: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES. LOCALIDAD CENTRO PALMA DE MALLORCA. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO SERVICIO DE ONCOLOGIA 1era PLANTA - 146Q.

CENTRO 14: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE FUENLABRADA (*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE FUENLABRADA (*). LOCALIDAD CENTRO FUENLABRADA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO SERVICIO DE ONCOLOGIA.

CENTRO 15: HOSPITAL UNIVERSITARI DE SANT JOAN DE REUS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE SANT JOAN DE REUS. LOCALIDAD CENTRO REUS. PROVINCIA TARRAGONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO SERVICIO DE ONCOLOGIA.

CENTRO 16: HOSPITAL DE TORREVIEJA (*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE TORREVIEJA (*). LOCALIDAD CENTRO TORREVIEJA. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO SERVICIO DE ONCOLOGIA.

CENTRO 17: COMPLEJO UNIVERSITARIO DE SAN CARLOS (*)

NOMBRE CENTRO COMPLEJO UNIVERSITARIO DE SAN CARLOS (*). LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO SERVICIO DE ONCOLOGIA.

CENTRO 18: HOSPITAL UNIVERSITARI ARNAU DE VILANOVA DE LLEIDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI ARNAU DE VILANOVA DE LLEIDA. LOCALIDAD CENTRO LLEIDA. PROVINCIA LLEIDA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO SERVICIO DE ONCOLOGIA (ENSAYOS CLINICOS) 1era PLANTA.

CENTRO 19: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO SANTIAGO DE COMPOSTELA. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO SERVICIO DE ONCOLOGIA.

CENTRO 20: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA. LOCALIDAD CENTRO MURCIA. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO SERVICIO DE ONCOLOGIA.

CENTRO 21: CONSORCIO HOSPITALARIO PROVINCIAL DE CASTELLÓN

NOMBRE CENTRO CONSORCIO HOSPITALARIO PROVINCIAL DE CASTELLÓN. LOCALIDAD CENTRO CASTELLÓN DE LA PLANA/CASTELLÓ DE LA PLANA. PROVINCIA CASTELLÓN. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO SERVICIO DE ONCOLOGIA.

CENTRO 22: HOSPITAL UNIVERSITARI MÚTUA DE TERRASSA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI MÚTUA DE TERRASSA. LOCALIDAD CENTRO TERRASSA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO SERVICIO DE ONCOLOGIA.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: TRASTUZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Herceptin. NOMBRE CIENTÍFICO Trastuzumab. DETALLE 18 semanas. PRINCIPIOS ACTIVOS TRASTUZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: PACLITAXEL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Paclitaxel (genérico). NOMBRE CIENTÍFICO PACLITAXEL. DETALLE máximo 12 semanas. PRINCIPIOS ACTIVOS PACLITAXEL. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Lapatinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tyverb. DETALLE Patients will participate in the study until planned surgery after 18 weeks of study treatment, or until unacceptable toxicity, disease progression, or consent withdrawal. PRINCIPIOS ACTIVOS Lapatinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: Tamoxifen Citrate

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Citrato de Tamoxifeno (GENERICO). NOMBRE CIENTÍFICO Citrato de Tamoxifeno. DETALLE 18 semanas. PRINCIPIOS ACTIVOS Tamoxifen Citrate. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: LETROZOLE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Letrozol (GENERICO). NOMBRE CIENTÍFICO Letrozol. DETALLE 18 semanas. PRINCIPIOS ACTIVOS LETROZOLE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.