Ensayo clínico multicéntrico, abierto, randomizado que compara dos dosis diferentes de células madre mesenquimales autólogas, de médula ósea, expandidas y combinadas con biocerámica frente al autoinjerto de cresta ilíaca, en la curación de fracturas de huesos largos sin consolidación.

Fecha: 2017-05. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-000431-32.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Comparación de dos dosis diferentes de células mesenquimales autólogas de médula osea, combinadas con biomateriales, versus autoinjerto de creta ilíaca osea, en la curación de fracturas de huesos largos sin consolidación hasta el momento.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico multicéntrico, abierto, randomizado que compara dos dosis diferentes de células madre mesenquimales autólogas, de médula ósea, expandidas y combinadas con biocerámica frente al autoinjerto de cresta ilíaca, en la curación de fracturas de huesos largos sin consolidación.

INDICACIÓN PÚBLICA Fracturas de huesos largos (fémur, tibia y húmero) sin consolidación.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Fracturas diafisarias y/o metafiso-diafisarias (fémur, tibia y húmero) sin consolidación.

CRITERIOS INCLUSIÓN Para poder ser candidato a entrar en el estudio se deben de cumplir los siguientes criterios:
1. Edad entre 18 to 65, de ambos sexos
2. Fractura diafisaria o metafisodiafisaria de tibia, femur o húmero, con traumatismo cerrado o abierto Gustilo I y II, IIIA y IIIB, con estatus de no consolidación. Se define como no consolidación a aquella fractura con más de 9 meses sin curación, desde que se originó el traumatismo, que cumple los siguientes criterios (Weber 1986):
¿ Insuficientes puentes óseos para estabilizar la fractura
¿ Actividad biológica insuficiente en la fractura
¿ Fracaso de los tratamientos previos

3. Con capacidad para entender, aceptar y firmar el consentimiento informado
4. Con cobertura sanitaria
5. Con capacidad de entender y aceptar las restricciones del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Fractura no consolidada hipertrófica
2. Perdida segmentaria de hueso que requiera tratamiento específico (transporte óseo, injerto vascularizado, aloinjerto estructural de gran tamaño, megaprótesis, etc.).
3. Lesión vascular o nerviosa no recuperada.
4. Presencia de otras fracturas que puedan interferir con la capacidad de soportar peso
5. Existencia de lesiones viscerales o enfermedades que puedan interferir con la formación del callo óseo (traumatismo craneoencefálico grave, etc.)
6. Infección activa en cualquier localización y de cualquier causa.
7. Presencia de contraindicaciones para la cirugía
8. Embarazo, mujeres en periodo de lactancia y mujeres en edad fértil que no realicen un método anticonceptivo adecuado. Los siguientes métodos anticonceptivos se consideran adecuados:
- Anticoncepción hormonal combinada
- Anticoncepción hormonal inyectable
- Anticoncepción hormonal solo con progesterona, asociada a inhibición de la ovulación
- Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU)
- Colocación de un sistema intrauterino con liberación hormonal (SIU)
9. Neoplasia (historia previa o actual) (excepto carcinoma in situ o basalioma en remisión).
10. Historia de extracción de injerto de cresta iliaca previo que contraindique una nueva extracción de cresta iliaca o de médula ósea
11. Diabetes insulinodependiente
12. Evidencia de infección activa (confirmada con PCR) por VIH, VHB o VHC
13. Sífilis
14. Alergia conocida a productos involucrados en el procesamiento de las células mesenquimales
15. Tratamiento con corticoides o inmunosuprsores de duración superior a una semana en los 3 meses previos a la inclusión en el estudio.
16. Enfermedad inflamatoria autoinmune
17. Tratamiento (actual) con bifosfonatos, no suspendidos con al menos 3 meses antes de la inclusión en el estudio.
18. Imposibilidad de asistir a las consultas de seguimiento
19. Participación en otro ensayo clínico en los 3 meses previos
20. Segunda fractura no consolidada, en el caso de fracturas bilaterales o múltiples no consolidadas (solo se incluirá una fractura no consolidad por paciente).

VARIABLES PRINCIPALES Porcentaje de pacientes con consolidación del hueso (SI/NO), de los brazos de tratamiento G1 y G2 respecto al brazo control, 12 meses después de la cirugía. Se llevará a cabo una comparación de superioridad
entre ambos tratamientos. El objetivo principal se estimará como el número de huesos consolidados en cada brazo sobre el total de pacientes tratados en cada brazo.
Para este primer objetivo principal, se considerará que existe consolidación cuando se cumplan los siguientes criterios:
a) Consolidación ósea radiográfica: Formación de hueso nuevo en la fractura, visible en 3/4 cortezas o almenos en 3/4 de las vistas(Vistas frontales: cortical interna y externa; vistas laterales: cortical anterior y posterior)
b) Recuperación clínica. Dolor por debajo de 3 en la escala NRS (NRS, 0 a 10) con peso completo y sin carga de peso
c) No más intervenciones en el callo óseo: será considerado como cirugía mayor un cambio de clavo, un cambio de placa o cualquier cambio de algún componente de la cirugía anterior.

VARIABLES SECUNDARIAS VARIABLES DE EFICACIA:
** Brazo G1/G2:
- Porcentaje de consolidación del hueso (SI/NO) en los brazos G1 y G2, a los 6 y 24 meses después de la cirugía. Se estimará como el número de huesos consolidados en cada brazo sobre el total de pacientes tratados en cada brazo.
- Puntuación radiológica, utilizando la escala REBORNE, en los brazos G1 y G2, a los 6, 12 y 24 meses después de la cirugía, calculado sobre las imágenes de Rayos-X (y/o CT para confirmación).
- Escala de dolor en los brazos G1 y G2 al inicio y a los 6, 12 y 24 meses después de la operación, utilizando la escala para el dolor NRS.
- Proporción de reoperaciones del callo en los brazos G1 y G2 a los 6, 12 y 24 meses después de la cirugía.
- Cambios en la valoración de la calidad de vida, utilizando la escala SF-36 Health Survey, entre el inicio y a los 6, 12 y 24 meses después de la cirugía.

** Brazos G2b/G2a:
- Valoración radiológica entre el tratamiento G2a ( dosis alta de hBM-MSC + Biomaterial) y el tratamiento G2b ( dosis baja de hBM-MSC + Biomaterial) 12 meses después de la cirugía. Esta valoración se realizará utilizando la escala REBORNE, que permite obtener una puntuación de 0 a 1. La puntuación se calculará a partir de imágenes de rayos X (y/o TACs para confirmar) y utilizando una fórmula específica para ello.
- Puntuación radiológica, utilizando la escala REBORNE, en los brazos G2a y G2b, a los 6 y 24 meses después de la cirugía, calculado sobre las imágenes de Rayos-X (y/o CT para confirmación).
- Porcentaje de consolidación del hueso (SI/NO) en los brazos G2a y G2b, a los 6, 12 y 24 meses después de la cirugía. Se estimará como el número de huesos consolidados en cada brazo sobre el total de pacientes tratados en cada brazo.
- Escala de dolor en los brazos G2a y G2b al inicio y a los 6, 12 y 24 meses después de la operación, utilizando la escala para el dolor NRS.
- Proporción de reoperaciones del callo en los brazos G2a y G2b a los 6, 12 y 24 meses después de la cirugía.
- Cambios en la valoración de la calidad de vida, utilizando la escala SF-36 Health Survey, entre el inicio y a los 6, 12 y 24 meses después de la cirugía.

VARIABLES DE SEGURIDAD:
** Brazos G1/G2:
- Proporción de complicaciones locales, indicado como porcentaje de pacientes con complicaciones a los 3 meses de la cirugía.
- Proporción de complicaciones globales, indicado como el porcentaje de pacientes con complicaciones locales y/o generales, a los 6, 12 y 24 meses de la cirugía, potencialmente relacionadas con el tratamiento recibido.

** Brazos G2b/G2a:
Se comparará la variable de seguridad (proporción de complicaciones locales y proporción de complicaciones globales) en los brazo G2a y G2b, según se ha descrito para los brazos G1/G2.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar si el tratamiento combinado con hBM-MSC + Biomaterial (G2) es superior al injerto autólogo de cresta ilíaca (G1) para obtener consolidación ósea, 12 meses después de la cirugía de fracturas diafisarias y /o metafisio-diafisarias (fémur, tibia, húmero) con estatus de no consolidación (más de 9 meses después de la fractura aguda).

OBJETIVO SECUNDARIO * Comparar % consolidación ósea entre los brazos G1 y G2 a las 6 y 24 meses después de la cirugía (m.d.c.)
* Comparar, los brazos G1 y G2, a 6, 12 y 24 m.d.c., lo siguiente:
- Consolidación radiológica con la escala REBORNE
- El grado de dolor con/sin peso
- Tasa reintervención en el callo
- Tasa de complicación
- Evaluar la seguridad de las hBM-MSC autólogos
- Salud mental y psicológica
* Identificar factores asociados a la consolidación ósea (tiempo de la fractura aguda, tipo de cirugía previa, gravedad y país)
y
*Determinar si G2b no es inferior a G2a para obtener consolidación radiológica a lo 12 meses de la cirugía.
*Comparar el % de consolidación ósea, con escala REBORNE, entre los brazos G2a y G2b a los 6 y 24 m.d.c.
* Comparar, entre los brazos G2a y G2b, a 6, 12 y 24 m.d.c., lo siguiente:
- Consolidación radiológica
- El grado de dolor con/sin peso
- Tasa reintervención en el callo
- Tasa de complicación
- Salud mental y psicológica.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN NA.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 6 y 24 meses después de la cirugía, en algunos casos, y 6, 12 y 24 meses después de la cirugía, en otros casos.

JUSTIFICACION Las fracturas de huesos largos a menudo no consolidan correctamente e incluso dan lugar, en un 5-20% de los casos, a la aparición de lo que se conoce como pseudoartrosis. Esta condición representa un problema médico trascendente a nivel mundial, dado que causa una incapacidad física importante, en personas a menudo jóvenes, y que supone una grave afectación de la esfera personal, familiar, social y laboral de los pacientes que la sufren y de las personas de su entorno. El estándar de tratamiento actual para las pseudoartrosis es el injerto óseo autólogo (se obtiene tejido óseo de la cresta ilíaca para injertarlo en la fractura no consolidada del mismo paciente), pero, a pesar de sus beneficios, asocia dolor persistente, alteración de la marcha, una cantidad de injerto limitada, una recuperación tardía y una eficacia limitada. Como alternativa de mejora, el uso de células madre mesenquimales autólogas (caracterizadas por su elevada tasa de multiplicación y por su capacidad para convertirse en otras células, p.ej. óseas) combinadas con gránulos de biomaterial, ha demostrado en estudios previos ser una buena opción de tratamiento, consiguiendo una tasa de consolidación del 92% (estudio REBORNE-ORTHO1) frente al 74% obtenido con el autoinjerto óseo. Este tratamiento (hBM-MSC Biomaterial) consiste en aspirar estas células de la médula ósea (del propio paciente), cultivarlas, mezclarlas con un biomaterial e injertarlas después en la lesión del mismo paciente. Sin embargo, los datos disponibles son limitados y necesitamos realizar nuevos estudios para confirmar su eficacia y seguridad. A este efecto, planteamos este ensayo clínico, en el que los participantes serán asignados aleatoriamente a recibir tratamiento estándar (injerto autólogo de cresta ilíaca) o hBM-MSC B, evaluando en ambos casos diversos parámetros de seguridad y eficacia que se compararán y analizarán después.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 108.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 26/05/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 25/05/2017. FECHA DICTAMEN 17/04/2017. FECHA INICIO PREVISTA 05/06/2017. FECHA INICIO REAL 01/09/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 27/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Universidad Autónoma de Madrid (U.A.M.). DOMICILIO PROMOTOR c/Manuel de Falla 1. Hospital PUerta de Hierro Majadahonda. Servicio de Farmacología Clínica 28220 Majadahonda-Madrid. PERSONA DE CONTACTO Departamento de Farmacología Clínica-Universitary Hospital Puerta de Hierro Majadahonda - Cristina Avendaño-Sola. TELÉFONO 34 91 1916479. FAX 34 91 1917650. FINANCIADOR European Comission (Horizon 2020). PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO Majadahonda. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 19/09/2017.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Orthopedic Surgery and Traumatology Service. FECHA ACTIVACIÓN 01/09/2017.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Autologous Mesenchymal Stem Cells

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Cultured Mesenchymal Cells from bone marrow isolation. CÓDIGO Low Dose BM-MSCs. DETALLE Single administration. PRINCIPIOS ACTIVOS Autologous Mesenchymal Stem Cells. FORMA FARMACÉUTICA Suspensión inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Autologous Mesenchymal Stem Cells

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Cultured Mesenchymal Cells from bone marrow isolation. CÓDIGO High Dose BM-MSCs. DETALLE Single administration. PRINCIPIOS ACTIVOS Autologous Mesenchymal Stem Cells. FORMA FARMACÉUTICA Suspensión inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.