Amikacina y Fosfomicina aerosolizados en pacientes mecanicamente ventilados con neumonia por Gram-negativos.

Fecha: 2014-01. Area: Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-002855-13.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Amikacina y Fosfomicina aerosolizados en pacientes mecanicamente ventilados con neumonia por Gram-negativos.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, Fase 2 de Amikacina y Fosfomicina administradas en aerosol mediante el Sistema experimental eFlow® Inline en pacientes sometidos a ventilación mecánica con neumonía bacteriana por Gram-negativos (Estudio IASIS).

INDICACIÓN PÚBLICA Neumonía.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Neumonía bacteriana por gram-negativos en pacientes sometidos a ventilación mecánica.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Varones y mujeres no embarazadas y que no estén en la lactancia, >/=18 años y 2. Intubados y con ventilación mecánica
3. Diagnóstico de neumonía, definida como la presencia de infiltrado(s) nuevo(s) o en progresión en la radiografía de tórax más reciente antes de la selección, según determine el médico responsable
4. Signos de infección (dentro de las 24 horas previas a la selección):
-Fiebre (> 38 ºC o > 100,4 ºF); o
-Leucopenia (< 4.000 LEU/mm3) o leucocitosis (>/= 12.000 LEU/mm3)
5. Deterioro de la oxigenación (dentro de las 24 horas previas a la selección):
-PaO2/FiO2 6. Puntuación APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) > 10 (dentro de las 24 horas anteriores a la selección)
7. Presencia o elevada sospecha de microorganismos gram-negativos mediante tinción de Gram o cultivo de las secreciones respiratorias de una muestra obtenida dentro de los 7 días previos (la inclusión puede efectuarse antes de disponer de los resultados de los cultivos).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Antecedentes de hipersensibilidad a la amikacina, otros aminoglucósidos, fosfomicina, imipenem, meropenem o colistina
2. Haber recibido tratamiento antibiótico sistémico para este episodio de neumonía por gram-negativos durante más de 72 horas en el momento de la aleatorización
3. PaO2/FiO2 4. Shock séptico refractario (sepsis grave más hipotensión inestable a pesar de reanimación adecuada con líquidos y vasopresores)
5. Cualquiera de las siguientes alteraciones que interfiera en la evaluación o interpretación del diagnóstico o la respuesta al tratamiento:
a. traumatismo torácico, actualmente con pérdida de estabilidad de la caja torácica después de una fractura de esternón, costillas o ambos;
b. aumento de las cantidades de líquido en las cavidades pulmonares que precisa drenaje con tubo torácico;
c. cáncer de pulmón dentro de los últimos 2 años;
d. absceso(s) pulmonar(es);
e. obstrucción bronquial anatómica;
f. sospecha de neumonía atípica;
g. neumonitis química (p. ej., lesión por inhalación); o bien
h. fibrosis quística
6. Pacientes inmunodeprimidos, incluidos aquellos con neutropenia NO debida a la infección actual (recuento absoluto de neutrófilos < 500/mm3), leucemia, linfoma, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con recuento de CD4 < 200 células/mm3 o esplenectomía; los que han recibido un trasplante recientemente (<3 meses post-trasplante o >3 meses post-trasplante con signos de rechazo del órgano según criterios clínicos, confirmación anatomopatológica o modificación de la inmunosupresión durante las 4 semanas previas), están recibiendo quimioterapia citotóxica o están recibiendo corticosteroides a dosis altas (p. ej., > 40 mg de prednisona o su equivalente [> 160 mg de hidrocortisona, > 32 mg de metilprednisolona, > 6 mg de dexametasona, > 200 mg de cortisona] diariamente durante > 2 semanas)
7.Signos de afectación renal significativa (creatinina sérica >4,0 mg/dl dentro de las 24 horas previas a la selección). Si la creatinina sérica es > 2,0 mg/dl, el centro debe ser capaz de llevar a cabo un tratamiento de sustitución renal continua, si está clínicamente indicado. Son elegibles los pacientes con creatinina sérica > 4,0 mg/dl y que estén recibiendo tratamiento de sustitución renal continuo (hemofiltración venosa-venosa continua o hemodiálisis venosa-venosa continua) o hemodiálisis crónica.
8. Indicios de ototoxicidad (empleo de audífonos con anterioridad a la hospitalización actual)
9. Signos de hepatotoxicidad (alanina aminotransferasa [ALT] o aspartato aminotransferasa [AST] > 3 veces el límite superior de normalidad dentro de las 24h previas a la selección)
10. Prueba de embarazo de beta-hCG positiva en orina y/o suero (solo en mujeres de edad reproductiva)
11. En ventilación mecánica durante > 28 días
12. Puntuación en la Escala de Coma de Glasgow = 3 en el momento de la selección
13. Está participando o ha participado en otros estudios intervencionistas de investigación (con fármacos o dispositivos) dentro de los últimos 30 días (o 5 veces la semivida del compuesto en investigación administrado previamente, lo que sea más largo) antes del tratamiento del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Cambio respecto al momento basal en la CPIS durante el periodo de tratamiento previsto de 10 días.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios secundarios de valoración:
-El criterio de valoración jerárquico compuesto de mortalidad y curación clínica (definida como tanto la ausencia de bacterias gram-negativas [cultivo negativo o ausencia de esputo disponible para cultivo en un paciente extubado] como CPIS < 6 el día 14) usando el método del cociente de victoria de Pocock et al.
-El criterio de valoración jerárquico compuesto de mortalidad y días sin ventilador mediante el método del cociente de victoria de Pocock et al.
-Número de días sin ventilación mecánica desde el día 1 hasta el día 28
-Número de días en la UCI desde el día 1 hasta el día 28
-Tasas de respuesta microbiológica el día 14 en pacientes cuyo LBA previo al tratamiento del estudio era positivo para bacterias gram-negativas multirresistentes (MDR)
-Mortalidad desde el día 1 hasta el día 28
- Tasas de recaída clínica (definida como un nuevo episodio de neumonía que exige la reinstauración de los antibióticos i.v.) después de una respuesta clínica, desde el día 11 hasta el día 28
Parámetros farmacocinéticos:
- Análisis de las concentraciones sistémicas de amikacina y fosfomicina antes de las dosis matutinas los días 3 y 10
- Análisis de las concentraciones de amikacina y fosfomicina en el aspirado traqueal 15 minutos después de las dosis matutinas los días 3 y 10 (solo si el paciente continúa intubado)
Parámetros de seguridad:
-Acontecimientos adversos (AA)
-Determinaciones seriadas de hematología, bioquímica y análisis de orina
-Cambios de las presiones máxima y en meseta de las vías respiratorias antes y después de la administración del producto en investigación
-Oximetría durante la administración del producto en investigación
Criterios de valoración exploratorios:
-Respuesta clínica el día 14 La respuesta clínica exigiría lo siguiente: mejoría en la CPIS respecto a la puntuación previa al tratamiento del estudio y no se necesitan antibióticos i.v. de rescate desde el día 1 hasta el día 14
-Número total de días de antibióticos i.v. para gram-negativos por paciente desde el día 1 hasta el día 14 y desde el día 15 hasta el día 28
- Número de días en el hospital desde el día 1 hasta el día 28 -% de fracaso, determinado por un empeoramiento del cociente PaO2/FiO2 >30 % en comparación con el valor basal, medido a lo largo de los 10 días de tratamiento con el fármaco del estudio
-% de fracaso, determinado por el cambio respecto al valor basal de la CPIS durante el periodo de tratamiento previsto de 10 días
- % de éxito, determinado por una mejora del cociente PaO2/FiO2 >30 % en comparación con el valor basal, medido a lo largo de los 10 días de tratamiento con el fármaco del estudio
-Tasas de respuesta microbiológica el día 14 en pacientes cuyo LBA previo al tratamiento del estudio era positivo para Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM)
-Tasas de respuesta microbiológica el día 14 en todos los pacientes
-Tasas de respuesta microbiológica el día 14 en pacientes cuyo LBA previo al tratamiento del estudio era positivo para bacterias gram-negativas ultrarresistentes (XDR)
-Cambio respecto al valor basal en los niveles de procalcitonina recogidos en la selección y los días 3, 7, 10 y 14
-Cambio respecto al valor basal de la CPIS durante el período de tratamiento previsto de 10 días usando una CPIS modificada, en la que no se asignan puntos al cultivo del aspirado traqueal.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este estudio es demostrar la seguridad y la eficacia del sistema de inhalación de amikacina / fosfomicina (AFIS).

OBJETIVO SECUNDARIO -Demostrar que el tratamiento adyuvante con AFIS, conjuntamente con los antibióticos i.v., mejora la evolución clínica de la neumonía por gram-negativos en pacientes sometidos a ventilación mecánica; y
-Demostrar la seguridad de AFIS.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La CPIS diaria la determinará un revisor central, desconocedor del tratamiento, para reducir al mínimo la variabilidad entre observadores.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN -El criterio de valoración jerárquico compuesto de mortalidad y días sin ventilador mediante el método del cociente de victoria de Pocock et al.
- Nº días sin ventilación mecánica desde el día 1 al 28
- Nº días en la UCI desde el día 1 al 28
- Tasas de respuesta microbiológica el día 14 en pacientes cuyo LBA previo al tratamiento del estudio era positivo para bacterias gram-negativas MDR
-Mortalidad desde el día 1 al 28
-Tasas de recaída clínica desde el día 11 al 28
-Análisis de las concentraciones sistémicas de amikacina y fosfomicina antes de las dosis matutinas los días 3 y 10
Ver info adicional en el protocolo-sección 3.3.

JUSTIFICACION En los pacientes sometidos a ventilación mecánica, la neumonía se debe, a menudo, a bacterias que no se pueden controlar ni destruir con antibióticos. El tratamiento habitual es con antibióticos intravenosos, cuya eficacia se puede mejorar a veces administrándolos junto con otros tipos de tratamiento antibiótico.

Este estudio tiene por objeto demostrar la seguridad y la eficacia del Sistema de Inhalación de Amikacina/Fosfomicina. Amikacina/Fosfomicina son dos antibióticos aprobados para su administración intravenosa u oral, que se utilizan para tratar diversas infecciones bacterianas, incluida la neumonía.

El estudio utiliza un dispositivo en investigación llamado Sistema PARI eFlow Inline. Este, es un nebulizador, que es un dispositivo utilizado para administrar estos antibióticos directamente en el pulmón mediante transformación de la mezcla en una especie de nubecilla que se puede inhalar. Este sistema tiene la ventaja de permitir la aplicación de los antibióticos directamente en zonas infectadas del pulmón, donde se produce la infección que está siendo tratada en este estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 150.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 31/01/2014. FECHA DICTAMEN 18/11/2014. FECHA INICIO PREVISTA 25/03/2014. FECHA INICIO REAL 12/06/2014. FECHA FIN ESPAÑA 12/01/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Cardeas Pharma. DOMICILIO PROMOTOR 2025 First Avenue, Suite 1200 WA 98121 Seattle. PERSONA DE CONTACTO Cardeas Pharma - Clinical Operations. TELÉFONO +1 206 973 1026. FINANCIADOR Cardeas Pharma. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES. LOCALIDAD CENTRO PALMA DE MALLORCA. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Cuidados Intensivos.

CENTRO 2: HOSPITAL CLINIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLINIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Neumologia.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DOCTOR PESET

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DOCTOR PESET. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Cuidados Intensivos.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GETAFE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GETAFE. LOCALIDAD CENTRO GETAFE. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Cuidados Intensivos.

CENTRO 5: HOSPITAL DEL MAR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Cuidados Intensivos.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: AMIKACIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Amikacin. DETALLE 10 days. PRINCIPIOS ACTIVOS AMIKACIN. FORMA FARMACÉUTICA Solución para inhalación por nebulizador. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: FOSFOMYCIN SODIUM

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Fosfomycin. DETALLE 10 days. PRINCIPIOS ACTIVOS FOSFOMYCIN SODIUM. FORMA FARMACÉUTICA Solución para inhalación por nebulizador. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.